上海 2025年7月2日 /美通社/ -- 雲(yún)頂新耀( HKEX 1952.HK)是一家專注於創(chuàng)新藥研發(fā)、臨床開發(fā)、製造和商業(yè)化的生物製藥公司,今日宣佈新一代共價(jià)可逆布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑 EVER001(又名:XNW1011)在治療原發(fā)性膜性腎病(primary membranous nephropathy,pMN)的1b/2a期臨床試驗(yàn)最新階段性數(shù)據(jù)取得積極結(jié)果,持續(xù)展現(xiàn)有效性與安全性。雲(yún)頂新耀擁有這款產(chǎn)品用於腎病治療的全球權(quán)益。
EVER001治療原發(fā)性膜性腎病的1b/2a期臨床試驗(yàn)為一項(xiàng)正在中國(guó)進(jìn)行中的開放標(biāo)籤研究,用於評(píng)價(jià)EVER001在以蛋白尿?yàn)樘蒯绲哪I小球疾病的中國(guó)患者中的安全性、療效、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。共有31名經(jīng)腎臟活檢證實(shí)的抗PLA2R自身抗體陽性的原發(fā)性膜性腎病患者分別入組低劑量組和高劑量組,接受EVER001共36周的治療。
截至 2025年3月21日,收集到了更多患者的更長(zhǎng)期數(shù)據(jù)(低劑量組11位患者隨訪至52周,高劑量組分別有16位和12位患者完成了24周和36周治療,並有7位患者隨訪至52周)。 總體而言, EVER001安全性和耐受性良好,與此前觀察結(jié)果一致。絕大部分報(bào)告的不良事件均為1級(jí)或2級(jí),未觀察到在其他共價(jià)非可逆BTK抑制劑上常見的有臨床意義的不良事件,如出血,心律失常,嚴(yán)重感染,嚴(yán)重肝功能損傷等。
這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示, EVER001在原發(fā)性膜性腎病的患者中有效且耐受性良好,支持EVER001具有治療以蛋白尿?yàn)樘蒯绲淖陨砻庖咝阅I小球疾病的潛力。
相對(duì)於基線,兩個(gè)隊(duì)列中抗 -PLA2R自身抗體水平早期即出現(xiàn)明顯下降。抗-PLA2R自身抗體幾何平均值在12周時(shí)低劑量組和高劑量組分別下降62.1%和87.3%,在24周時(shí)兩組降幅均增至93%以上。24周時(shí),76.9%的低劑量組和88.2%的高劑量組患者已達(dá)到免疫學(xué)完全緩解。
24小時(shí)蛋白尿LS幾何平均值,在24周時(shí)低劑量組和高劑量組分別下降57.0%和67.6%,36周時(shí)降幅分別增至76.7% 和80.6%,並維持到第52周。 24周時(shí),38.5%的低劑量組患者和70.6%的高劑量組患者達(dá)到臨床緩解,而在36周時(shí)這一比例進(jìn)一步上升至69.2%和91.7%。兩個(gè)劑量組的患者在治療期間的平均血清白蛋白水平均達(dá)到了正常範(fàn)圍,同時(shí)保持了腎功能的穩(wěn)定。
雲(yún)頂新耀首席執(zhí)行官羅永慶表示:「非常高興看到 EVER001的1b/2a期研究最新數(shù)據(jù)結(jié)果依然展現(xiàn)出令人鼓舞的免疫學(xué)緩解和臨床緩解,以及良好的安全性和耐受性。作為新一代BTK抑制劑,EVER001具有共價(jià)可逆的優(yōu)勢(shì)、較好的選擇性、較強(qiáng)的靶點(diǎn)結(jié)合能力、以及較少的脫靶毒性等,對(duì)包括原發(fā)性膜性腎病在內(nèi)的多種自身免疫性腎病治療的巨大潛力。
我國(guó)目前有約 200萬原發(fā)性膜性腎病患者,而在歐美和日本約有近22萬患者。迄今為止,全球尚未有藥物獲得批準(zhǔn)用於原發(fā)性膜性腎病的治療。超過30%的患者對(duì)目前的治療藥物無應(yīng)答,有些藥物停藥後易復(fù)發(fā),且伴隨不良反應(yīng)。
作為潛在同類最佳產(chǎn)品, EVER001這款新一代BTK抑制劑有望為全球逾1000萬患有原發(fā)性膜性腎病、IgA腎病、微小病變性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化和狼瘡性腎炎等疾病的患者提供更多治療選擇。截至今年3月底的最新數(shù)據(jù)持續(xù)驗(yàn)證了EVER001的有效性和安全性,我們將繼續(xù)加速推進(jìn)EVER001的全球臨床開發(fā),以期更快地滿足患者迫切的臨床需求。」
雲(yún)頂新耀首席醫(yī)學(xué)官曾慶雯表示:「 EVER001是一款有效的共價(jià)可逆BTK抑制劑,在保持高效的同時(shí)具備更高的選擇性,相較於傳統(tǒng)共價(jià)不可逆BTK抑制劑,具有成為同類最佳產(chǎn)品的潛力。EVER001可誘導(dǎo)早發(fā)且比例較高的免疫學(xué)與臨床應(yīng)答,有望填補(bǔ)當(dāng)前治療領(lǐng)域的臨床空白。
在療效方面,無論是免疫學(xué)緩解還是臨床緩解, EVER001均展現(xiàn)出起效快、緩解深且持久的特點(diǎn)。最新數(shù)據(jù)顯示,在兩個(gè)研究隊(duì)列中,患者自身抗體水平在治療早期即顯著下降,至第24周時(shí),兩組的降幅均超過93%。同時(shí),治療期間24小時(shí)蛋白尿顯著下降,並持續(xù)至停藥後第52周的隨訪期,伴隨血清白蛋白升高,eGFR保持穩(wěn)定。
此外, EVER001的安全性與耐受性良好,相關(guān)不良事件多為輕至中度,且為短暫性反應(yīng)?;赌壳胺e極的臨床數(shù)據(jù),專家建議直接與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)溝通,啟動(dòng)三期臨床研究,並同步與中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局(CDE)展開相關(guān)溝通?!?/span>
原發(fā)性膜性腎病為成人腎病綜合征常見的病理類型,在我國(guó)的患病率呈逐年升高的趨勢(shì),是發(fā)病率僅次於 IgA腎病的原發(fā)性腎小球腎炎[1]。目前全球沒有獲批此適應(yīng)癥的藥物,現(xiàn)有的治療藥物(如環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、CD20單抗)均為超適應(yīng)癥使用。超過1/3的原發(fā)性膜性腎病患者最終將進(jìn)展為終末期腎病,全球亟需研發(fā)能提高治療緩解率、降低高復(fù)發(fā)率、減少慢性腎毒性風(fēng)險(xiǎn)的治療藥物。
EVER001的1b/2a期臨床試驗(yàn)於2022年9月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn),用於評(píng)價(jià)其在蛋白尿?yàn)樘蒯绲哪I小球疾病的中國(guó)患者中的安全性、療效、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。
6月30日,雲(yún)頂新耀舉辦了新型BTK抑制劑EVER001最新臨床數(shù)據(jù)解讀會(huì),雲(yún)頂新耀首席執(zhí)行官羅永慶、雲(yún)頂新耀總裁兼首席財(cái)務(wù)官何穎、雲(yún)頂新耀首席醫(yī)學(xué)官曾慶雯出席會(huì)議,同時(shí)還邀請(qǐng)了斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)教授、斯坦福腎小球疾病中心創(chuàng)始人&主任、美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)腎小球疾病委員會(huì)成員Richard Lafayette對(duì)於新型BTK抑制劑EVER001治療原發(fā)性膜性腎病的最新1b/2a期臨床數(shù)據(jù)成果進(jìn)行解讀。
附問答環(huán)節(jié)中文筆錄供參考:
第一個(gè)問題:其實(shí)對(duì)於 pMN,有很多超說明書的藥物治療,其中包括ACE抑制劑、ARBs、利尿劑、他汀類藥物,還有免疫抑制劑,如抗CD20利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺,都在使用。為什麼這些不合適呢?
Richard Lafayette答: 因?yàn)槲覀冇卸嗄杲?jīng)驗(yàn),治療的患者是高風(fēng)險(xiǎn)的膜性腎病患者。使用標(biāo)準(zhǔn)背景治療,比如飲食控制、鍛煉、 RAS抑制劑,實(shí)際上並不合適。還有像潑尼松、環(huán)磷酰胺治療,有些患者會(huì)起效,哪怕到70%。但是用藥同時(shí)會(huì)帶來嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn),比如激素和環(huán)磷酰胺會(huì)帶來很大風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)一步增加患者長(zhǎng)期罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn),也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重短期感染。所以,我們盡量避免使用這樣的治療。我們覺得鈣調(diào)磷酸酶抑制劑也是不錯(cuò)的,因?yàn)閼?yīng)答率也很高,但需要長(zhǎng)期維持,因?yàn)橐坏┏匪?,不到一年,?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就很高。撤藥如果超過一年,超過一半患者會(huì)復(fù)發(fā)。所以對(duì)於這類藥物,我們有合理的擔(dān)憂,因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)帶來代謝併發(fā)癥,例如糖尿病和高血壓,也可能導(dǎo)致10%的腎損傷。還有抗CD20治療的患者,效果很好,在最佳試驗(yàn)中60%的患者有效。但一旦給藥後,其對(duì)B細(xì)胞清除的效果無法在6到9月內(nèi)逆轉(zhuǎn),因此患者持續(xù)存在免疫受損及感染風(fēng)險(xiǎn),患者因此需要密切監(jiān)測(cè)隨訪。此外,還有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少等問題需要治療。
我們需要的不僅是二線藥物,用於治療目前無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者,這裡是有確切需求,我們也需要一線易用的口服藥物。有任何擔(dān)心時(shí)可以停藥,尤其是感染,但到目前為止, EVER001還沒有出現(xiàn)更嚴(yán)重的不良事件或感染的趨勢(shì)。大家看到高劑量組,針對(duì)特異性抗體的抑制性更好,也能快速治療PLA2R抗體介導(dǎo)的膜性腎病,幾乎達(dá)到完全應(yīng)答。這讓人覺得這款藥物相較於目前治療方案,非常令人激動(dòng)。
第二個(gè)問題:您能否回顧一下 EVER001的作用機(jī)制與其他正在研究的機(jī)制的比較?例如,Biogen的Felzatramab,靶向CD38陽性免疫細(xì)胞。BTK抑制劑的機(jī)制在這裡是否更相關(guān)?
Richard Lafayette答: 實(shí)際上,在膜性腎病領(lǐng)域和抗體介導(dǎo)性腎病領(lǐng)域,有很多令人激動(dòng)的試驗(yàn)。我們主要關(guān)注 B細(xì)胞,阻斷B細(xì)胞成熟為漿細(xì)胞從而產(chǎn)生這樣的抗體。但你肯定想用最好的東西。所以,你又想以一種在患者面臨感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)能夠通過隨時(shí)停藥來恢復(fù)免疫力的方式抑制B細(xì)胞,你也希望給藥機(jī)制便捷,這樣輸液和皮下注射對(duì)患者來說就不那麼舒服,也更不受歡迎了。因此,當(dāng)患者因?yàn)槊庖咭种贫霈F(xiàn)急性感染時(shí),可以馬上停藥,這就變得十分重要??诜腂TK抑制劑相比於注射的CD20或CD38抗體就有這個(gè)優(yōu)勢(shì)。
BTK的作用不僅在於其在成熟的B細(xì)胞和漿細(xì)胞中,還在於其在其他可能參與腎臟炎癥反應(yīng)的細(xì)胞中的作用,這或許進(jìn)一步解釋了為什麼我們看到抗體迅速且?guī)缀跬耆珳p少,以及臨床反應(yīng)良好,蛋白尿快速持續(xù)地下降,血清白蛋白也穩(wěn)定上升。所以,再說一次,現(xiàn)在還為時(shí)尚早,我們需要更多的概念驗(yàn)證。但確實(shí),這種特殊的機(jī)制看起來非常非常有吸引力,而且當(dāng)你需要的時(shí)候,我們確實(shí)扭轉(zhuǎn)乾坤,而且你可以居家高效口服使用,這真是太好了。
第三個(gè)問題:您怎麼看 EVER001與其它已商業(yè)化或在研的BTK抑制劑相比有哪些潛在優(yōu)勢(shì)?
Richard Lafayette答: 這個(gè)問題我還是留給公司回答吧。我覺得你們的數(shù)據(jù)非常好,耐受性和安全性大家都聽過。它的靶向性使得它不但減少了脫靶副作用,不會(huì)導(dǎo)致患者感染或其它副作用,非常有吸引力。數(shù)據(jù)本身看起來非常有效,耐受性也很好。這是研發(fā)項(xiàng)目的主要差異,分子設(shè)計(jì)上的靶向性和耐受性更優(yōu)。我就講到這裡,看看公司同事是否要補(bǔ)充。
曾慶雯答: 非常感謝 Lafayette醫(yī)生。我們剛剛從數(shù)據(jù)和作用機(jī)制角度都講過,EVER001的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在於其共價(jià)結(jié)合和可逆抑制機(jī)制。因此,我們相信該複合物具有更高的藥效和更強(qiáng)的選擇性,脫靶毒性更少。臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示了這一點(diǎn),不僅是臨床前。這是第一部分,第二部分,我們將已有數(shù)據(jù)與其它標(biāo)準(zhǔn)治療或在研化合物,包括其它BTK抑制劑相比,我們看到EVER001在1b/2a期研究中顯示出總體臨床應(yīng)答率和免疫應(yīng)答率在數(shù)字上更優(yōu),尤其是24周時(shí)。當(dāng)然,我們?nèi)孕柚?jǐn)慎,因?yàn)檫@是跨試驗(yàn)比較,研究人群、終點(diǎn)定義和統(tǒng)計(jì)方法可能存在差異。但目前數(shù)據(jù)給了我們很大信心,這款化合物值得進(jìn)一步研發(fā)。這是從研發(fā)角度而言,從商業(yè)角度,Ian有什麼要補(bǔ)充的嗎?
何穎答: 從商業(yè)角度而言, pMN領(lǐng)域一直沒有獲批的藥。 到目前為止,數(shù)據(jù)顯示 EVER001優(yōu)於市場(chǎng)上一些產(chǎn)品,首先它是口服的,這非常好。我們應(yīng)該向大家強(qiáng)調(diào)這款產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn),便利性,不僅是其療效深度和耐久度,另外它的起效速度也都非常驚人。值得注意的另外一點(diǎn)就是它的安全性,相對(duì)來說,這個(gè)產(chǎn)品所謂的副作用都是良性的情況。我們到目前為止並沒有見到一些非常典型的與BTK相關(guān)的副作用,所以說這也給了我們信心。所以說把這些早期的數(shù)據(jù)結(jié)合在一起,雖然現(xiàn)在還為時(shí)尚早,但我們相信和其它的BTK抑制劑相比,我們的數(shù)據(jù)非常優(yōu)異,也可以和其它作用機(jī)制的在研藥物相比,都是不錯(cuò)的。長(zhǎng)期數(shù)據(jù)我們也有了,特別是在pMN患者當(dāng)中相對(duì)比較長(zhǎng)的數(shù)據(jù),這一點(diǎn)也是值得強(qiáng)調(diào)的。
第四個(gè)問題:要在美國(guó)開發(fā)用於治療 pMN的EVER001,臨床開發(fā)計(jì)劃是什麼樣的,它需要是什麼樣子的,是否有一個(gè)能被美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)廣泛接受的終點(diǎn)?
曾慶雯答: 在我們剛剛分享的數(shù)據(jù)中,我們受到了數(shù)據(jù)的鼓舞,這些數(shù)據(jù)來自於我們的研究。目前,根據(jù) EVER001現(xiàn)有的療效和安全性,我們會(huì)選擇最佳劑量進(jìn)行後續(xù)的開發(fā)。對(duì)於美國(guó),我說我們會(huì)採(cǎi)取包括像Ph3註冊(cè)研究在內(nèi)的全球開發(fā)策略,這有助於在美國(guó)、中國(guó)以及其它世界國(guó)家和地區(qū)開展開發(fā)。第二點(diǎn)就是,說到終點(diǎn),兩年臨床完全緩解其實(shí)是被監(jiān)管機(jī)構(gòu),包括美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在內(nèi)的廣泛接受的治療終點(diǎn),而且目前這樣的終點(diǎn)已經(jīng)用於原發(fā)性膜性腎病的關(guān)鍵性試驗(yàn)。好的,Lafayette醫(yī)生,您有什麼要補(bǔ)充的嗎?
Richard Lafayette答: 沒有了,我覺得已經(jīng)講得很清楚了,也非常好了,公司上下顯然是頗受鼓舞。目前正在快速推進(jìn)這個(gè)研究做三期,就像我講的一樣,經(jīng)典的方法就是看兩年的完全緩解率和安全性,特別是蛋白尿的完全緩解率。至少在美國(guó), FDA正在與許多機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論,試圖允許更短的研究設(shè)計(jì)。我認(rèn)為,PLA2R抗體對(duì)疾病實(shí)際病因的顯著影響,以及對(duì)PLA2R陽性患者的療效,可能會(huì)帶來更短的研究設(shè)計(jì)。但同樣,F(xiàn)DA是否願(yuàn)意接受這一點(diǎn),目前仍是一個(gè)未知數(shù)。所以我認(rèn)為該計(jì)劃實(shí)際上會(huì)關(guān)注你的兩年的有效性研究,這是一個(gè)很好的起點(diǎn)。
第五個(gè)問題:雲(yún)頂新耀除了治療 pMN之外,還會(huì)針對(duì)其他適應(yīng)癥開展臨床試驗(yàn)嗎?EVER001還適合用於哪些疾???
曾慶雯答: 根據(jù) EVER001的作用機(jī)制,我們相信除了pMN之外,EVER001對(duì)於其他的自身免疫疾病也可以起作用,比如IgA腎病、狼瘡腎炎、微小改變性腎病,還有FSGS。這些疾病的治療上都有嚴(yán)重的未滿足需求,而且患者人群數(shù)量大,在中國(guó)可能就超過了1000萬人,超過1000萬患者患有這些疾??;在美國(guó)也超過了30萬。所以說從公司的角度來說,我們計(jì)劃進(jìn)行一攬子試驗(yàn)來開發(fā)這款分子的其他適應(yīng)癥。
Richard Lafayette答: 這是一個(gè)非常非常好的時(shí)機(jī),我們經(jīng)常討論抗體介導(dǎo)的免疫性腎病,但這些疾病中仍有大量未滿足的需求。我們的現(xiàn)有療法安全性不足,療效證據(jù)不足,現(xiàn)有藥物療效不足。
對(duì)於幾乎所有的自身免疫性腎病,我們目前使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺甚至霉酚酸酯來治療這些自身免疫性腎病, BTK這種機(jī)制都有可能取代它們。這意味著美國(guó)可能有數(shù)十萬患者,全球可能有數(shù)百萬患者。因此,我認(rèn)為這個(gè)開發(fā)項(xiàng)目必須推進(jìn),我非常高興它能夠證明自己的價(jià)值。
第六個(gè)問題:雲(yún)頂新耀對(duì)該藥物在中國(guó)境外的權(quán)益有何計(jì)劃?
何穎答: 就像我之前講的一樣,第一點(diǎn)是基於目前所生成的數(shù)據(jù),鑒於我們擁有這款藥物全球的腎病指征的權(quán)益。我們確實(shí)希望能夠確保這個(gè)項(xiàng)目在全球範(fàn)圍內(nèi)盡快推進(jìn)。所以我們用兩種方法來推進(jìn)。第一,我們要和監(jiān)管機(jī)構(gòu),包括美國(guó)和中國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通,這樣我們能夠制定出一份可行的快速的臨床研發(fā)計(jì)劃,盡快開展關(guān)鍵性三期研究。第二點(diǎn),就像剛剛總結(jié)中提到的,我們現(xiàn)在和很多方面進(jìn)行溝通,如果這款產(chǎn)品的概念能夠得到驗(yàn)證,並且能夠轉(zhuǎn)入關(guān)鍵性研究的正軌,那麼我們相信會(huì)有很多公司加入進(jìn)來,特別是在腎臟疾病和免疫疾病領(lǐng)域。
即使到了今天,我們所開發(fā)出的數(shù)據(jù)是用於 pMN的,但我們也確實(shí)相信這款產(chǎn)品能夠用於其他的B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病。從某個(gè)角度講,這是 a pipeline in a product(一個(gè)可以開發(fā)多種適應(yīng)癥的藥物),這是我們的感覺,董事會(huì)的判斷。我們著眼未來,有很多可以開發(fā)的方向,也非常希望通過合作獲得專家支持,獲得資本支持,能夠讓我們更快地對(duì)這個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行全面開發(fā)。
第七個(gè)問題:預(yù)計(jì)治療效果能持續(xù)多久?您認(rèn)為 EVER001是一種長(zhǎng)期療法,還是一種可以重複治療的療法?
曾慶雯答: 我們已經(jīng)與您分享了長(zhǎng)達(dá) 52周持續(xù)蛋白尿降低的效果,其中包括16周的停藥期。尤其是在高劑量隊(duì)列中,我們確實(shí)觀察到了持續(xù)的效應(yīng)。當(dāng)然我們會(huì)繼續(xù)監(jiān)測(cè)停藥期間的患者,並且生成並收集更多長(zhǎng)期數(shù)據(jù)來評(píng)估EVER001的持久性效果。您也知道,EVER001的機(jī)制是一種可逆性的與BTK共價(jià)結(jié)合的BTK抑制劑。目前有的臨床數(shù)據(jù)我們也都分享了,這些都提示EVER001具有成為長(zhǎng)期療法的潛力。顯然,我們還需要生成並收集更多數(shù)據(jù)來支持這一論斷。
[1] 利妥昔單抗在膜性腎病中應(yīng)用的專家共識(shí),中華內(nèi)科雜誌2022年3月第61卷第3期。 |
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