這是迄今為止該類針對(duì)晚期肝癌的免疫治療III期試驗(yàn)中報(bào)告的最長(zhǎng)生存期隨訪結(jié)果
上海2024年9月19日 /美通社/ -- HIMALAYA III期試驗(yàn)的更新結(jié)果表明，對(duì)于既往未接受過(guò)全身治療且不適用局部治療的不可切除性肝細(xì)胞癌（HCC）患者，阿斯利康的英飛凡(通用名：度伐利尤單抗)聯(lián)合曲美木單抗在5年內(nèi)顯示出持續(xù)、具有臨床意義的總生存期(OS)獲益。
這些HIMALAYA研究結(jié)果于9月16日在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）2024 年會(huì)上展示（報(bào)告 947MO）。
在5年隨訪的最新探索性分析中顯示，與索拉非尼相比，在度伐利尤單抗加入曲美木單抗單次給藥的STRIDE治療方案（單次曲美木單抗，常規(guī)間隔度伐利尤單抗），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%（基于風(fēng)險(xiǎn)比[HR]為0.76；95%置信區(qū)間[CI] 0.65-0.89）。接受STRIDE方案治療的患者中有約有19.6%在5年內(nèi)存活，而這一數(shù)字在接受索拉非尼治療的患者中為9.4%。
在試驗(yàn)中達(dá)到疾病控制（定義為完全或部分緩解或疾病穩(wěn)定）的患者亞組分析中，28.7%接受STRIDE方案治療的患者在5年內(nèi)存活，而這一數(shù)字在接受索拉非尼治療的患者中為12.7%。此外，緩解深度(DpR)的探索性分析顯示，與索拉非尼相比，接受STRIDE方案治療的患者獲得程度更深的緩解，使生存期更長(zhǎng)。
醫(yī)學(xué)博士、意大利米蘭Humanitas大學(xué)和IRCC Humanitas研究醫(yī)院醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)副教授、HIMALAYA的主要研究者Lorenza Rimassa表示："度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗治療晚期肝癌患者使總生存在5年內(nèi)翻倍，這是相較索拉非尼的顯著生存優(yōu)勢(shì)，并且隨著時(shí)間的推移，這種優(yōu)勢(shì)變得更加明顯。這些研究數(shù)據(jù)強(qiáng)化了這種新型雙免疫治療方案的使用，對(duì)于患有這一令人絕望的疾病的患者來(lái)說(shuō)，是一個(gè)重要里程碑。"
全球肝臟學(xué)會(huì)肝癌項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Sarah Manes表示："達(dá)到五年生存期這一里程碑對(duì)晚期肝癌患者及其家人具有臨床意義和情感意義。我們很高興地看到，通過(guò)新療法改善治療結(jié)局取得了進(jìn)展，這為我們患者社群的長(zhǎng)期生存帶來(lái)了新的希望。"
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示："近20%的晚期肝癌患者接受STRIDE方案治療后仍能存活5年，這一結(jié)果不同凡響，歷史上僅約7%的患者能夠存活5年。這是向前邁出的重要一步，樹(shù)立了新的生存基準(zhǔn)。這充分表明了我們致力與患者長(zhǎng)期跟進(jìn)，以幫助我們更好地塑造這種創(chuàng)新促發(fā)療法的持久臨床獲益，即在PD-L1阻斷劑中添加抗CTLA-4抗體。"
更新生存結(jié)果概要：HIMALAYA
總生存期I,ii |
STRIDE方案 |
索拉非尼 |
隨訪時(shí)間中位數(shù)（95% CI）（月） |
62.5 (59.5-64.8) |
59.9 (58.3-61.5) |
OS風(fēng)險(xiǎn)比（95% CI） |
0.76 (0.65-0.89) |
|
p值（雙邊）iii |
0.0008 |
|
60個(gè)月的OS率iv（95% CI）（%） |
19.6 |
9.4 |
60個(gè)月疾病控制（DC） 患者數(shù)量 OS率，% |
43 28.7 |
17 12.7 |
60個(gè)月 DpR v>75% 患者數(shù)量 OS率iv，% |
27 72.7 |
3 33.3 |
60個(gè)月DpRv>50%–≤75% 患者數(shù)量 OS率iv，% |
34 57.8 |
12 32.1 |
i.更新分析數(shù)據(jù)截止日期：2024年3月1日，OS數(shù)據(jù)成熟度為82% ii.采用校正治療、病因、ECOG體力活動(dòng)狀態(tài)和大血管侵犯的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算OS iii.標(biāo)稱p值 iv.使用Kaplan-Meier方法估算60個(gè)月時(shí)的OS率。DpR表示最佳客觀緩解評(píng)估時(shí)觀察到 |
||
STRIDE治療方案的安全性特征與每種藥物的已知特征一致，在延長(zhǎng)的隨訪時(shí)間中，未觀察到新的安全性信號(hào)。17.5%接受STRIDE方案治療的患者和9.9%接受索拉非尼治療的患者發(fā)生了嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件（定義為3級(jí)或4級(jí)，包括死亡），在STRIDE主要分析后未發(fā)生新的事件。
度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗用于治療晚期或不可切除HCC成人患者已在美國(guó)、歐盟（一線治療）、日本和其他幾個(gè)國(guó)家地區(qū)獲得批準(zhǔn)。度伐利尤單抗單藥治療晚期或不可切除HCC成人患者已在日本獲得批準(zhǔn)。
關(guān)于肝癌
肝癌，其中HCC是最常見(jiàn)的類型，是第三大癌癥致死病因，全世界每年有近900,000人確診，在亞洲某些地區(qū)的發(fā)病率很高。[1]-[2]約80-90%的HCC患者患有肝硬化。如肝硬化的慢性肝病與炎癥有關(guān)，隨著時(shí)間的推移，炎癥可導(dǎo)致HCC的發(fā)生。[3]
HCC晚期預(yù)后較差，5年生存率僅為7%。[4]超過(guò)一半的患者在疾病晚期確診，這也通常是在癥狀首次出現(xiàn)時(shí)。[5]肝癌獨(dú)特的免疫環(huán)境為利用免疫系統(tǒng)力量治療HCC的藥物研究提供了明確的依據(jù)。[5]
關(guān)于HIMALAYA臨床研究
HIMALAYA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的全球多中心III期臨床研究，該研究比較了度伐利尤單抗單藥治療和由300mg的單次啟動(dòng)劑量的曲美木單抗聯(lián)用1500mg的度伐利尤單抗，隨后每四周一次給藥度伐利尤單抗組成的方案（STRIDE方案），與作為標(biāo)準(zhǔn)治療的多激酶抑制劑索拉非尼單藥治療的效果。
該研究共納入1,324名不可切除HCC的成人患者。這些患者之前未接受過(guò)全身治療，且不適合局部治療（限于肝臟和周圍組織的治療）。
該研究在16個(gè)國(guó)家地區(qū)的181個(gè)中心進(jìn)行，包括美國(guó)、加拿大、歐洲、南美洲和亞洲。主要終點(diǎn)是聯(lián)合治療方案相比索拉非尼單藥治療的OS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括度伐利尤單抗相比索拉非尼治療的OS、聯(lián)合治療方案和度伐利尤單抗單獨(dú)用藥的客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)。
關(guān)于度伐利尤單抗
度伐利尤單抗是一種人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸策略并恢復(fù)被抑制的免疫反應(yīng)。
度伐利尤單抗被批準(zhǔn)聯(lián)合化療（吉西他濱加順鉑）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌、聯(lián)合曲美木單抗治療不可切除的肝細(xì)胞癌 (HCC)。在日本和歐盟，度伐利尤單抗也被批準(zhǔn)單藥治療無(wú)法切除的HCC，以及用于與化療（卡鉑和紫杉醇）聯(lián)用后再進(jìn)行度伐利尤單抗單藥維持治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷的一線晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌也在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。
除了消化道腫瘤的適應(yīng)癥外，度伐利尤單抗是放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的III 期不可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中以治愈為目的的全球標(biāo)準(zhǔn)治療。度伐利尤單抗還獲批用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC），并與短療程曲美木單抗和化療聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性NSCLC。
針對(duì)SCLC，在ADRIATIC III期試驗(yàn)中，與安慰劑相比，度伐利尤單抗在同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)治療后未出現(xiàn)進(jìn)展的患者中，在OS和PFS的雙重主要終點(diǎn)方面顯示出具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。
度伐利尤單抗已在美國(guó)和其他多個(gè)國(guó)家地區(qū)獲得批準(zhǔn)，在手術(shù)前聯(lián)合含鉑化療新輔助治療和手術(shù)后單藥輔助治療，用于治療可切除的NSCLC成人患者，且沒(méi)有已知的表皮生長(zhǎng)因子受體突變或間變性淋巴瘤激酶重排。
度伐利尤單抗聯(lián)合化療后再進(jìn)行度伐利尤單抗單藥維持治療一線晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者的適應(yīng)癥最近在美國(guó)獲批。此前歐盟不僅批準(zhǔn)了該療法，同時(shí)還批準(zhǔn)了度伐利尤單抗聯(lián)合化療后再進(jìn)行度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕維持治療錯(cuò)配修復(fù)功能正常的一線晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的適應(yīng)癥。
在NIAGARA III期試驗(yàn)中，在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中，度伐利尤單抗聯(lián)合化療在無(wú)事件生存期的主要終點(diǎn)（EFS）和OS與新輔助化療相比，關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。
自2017年5月首次獲批至今，已有超過(guò)22萬(wàn)名患者接受了度伐利尤單抗的治療。作為整體研發(fā)計(jì)劃的一部分，度伐利尤單抗正以單藥或者聯(lián)合其它抗腫瘤藥物的方式，探索在小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、多種消化道腫瘤和婦科癌癥以及其它實(shí)體瘤的治療。
關(guān)于曲美木單抗
曲美木單抗是一種人單克隆抗體，靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)的活性。曲美木單抗阻斷CTLA-4的活性，促使T細(xì)胞活化，激發(fā)對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答并促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。除了獲批用于肝癌和肺癌的適應(yīng)癥外，曲美木單抗正在接受和度伐利尤單抗聯(lián)合使用治療多種腫瘤類型的評(píng)估，包括局部區(qū)域HCC(EMERALD-3)、SCLC(ADRIATIC)和膀胱癌（VOLGA和NILE）。
關(guān)于阿斯利康在消化道腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康在消化道腫瘤的治療中擁有廣泛的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，涵蓋多種腫瘤類型和疾病階段的多種藥物。2022年，消化道腫瘤共有約490萬(wàn)新發(fā)病例，導(dǎo)致約330萬(wàn)例病例死亡[6]。
在該計(jì)劃中，公司致力于改善胃癌、肝癌、膽道癌、食道癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌的治療效果。
除了用于膽道癌和肝細(xì)胞癌的適應(yīng)癥外，公司正通過(guò)涵蓋從早期到晚期疾病的廣泛開(kāi)發(fā)計(jì)劃，評(píng)估度伐利尤單抗的聯(lián)合用藥方案，其中包含曲美木單抗，用于治療肝癌、食管癌和胃癌。
公司還在評(píng)估一種PD-1/TIGIT雙特異性抗體rilvegostomig(AZD2936)，將該抗體作為輔助療法聯(lián)合化療用于治療膽道癌，以及一線治療HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食管胃結(jié)合部癌。
德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，在美國(guó)、中國(guó)和其他幾個(gè)國(guó)家獲批用于治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌，目前正在結(jié)直腸癌中接受評(píng)估。在DESTINY-PanTumor02 II期試驗(yàn)中，該藥物已在包括膽道癌在內(nèi)的多種消化道腫瘤中進(jìn)行了評(píng)估，并且最近在美國(guó)獲批用于治療既往接受過(guò)全身治療且無(wú)令人滿意的替代治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤。德曲妥珠單抗由阿斯利康和第一三共共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
奧拉帕利是一種首創(chuàng)PARP抑制劑，在美國(guó)、歐盟和其他幾個(gè)國(guó)家獲批用于治療BRCA突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌。奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。阿斯利康正在推進(jìn)多種療法，為靶向Claudin 18.2，一個(gè)有前景的胃癌治療靶點(diǎn)，提供互補(bǔ)機(jī)制。其中包括AZD0901，一種潛在的同類首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物，獲得KYM Biosciences Inc.授權(quán)，目前處于III期開(kāi)發(fā)階段；AZD5863，獲得和鉑醫(yī)藥授權(quán)的一種新型Claudin 18.2/CD3 T細(xì)胞銜接雙特異性抗體，目前處于I期開(kāi)發(fā)階段；以及AZD6422，一種裝甲型自體嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法，目前正與西比曼合作在中國(guó)的一項(xiàng)由研究者發(fā)起的臨床研究(IIT)中進(jìn)行評(píng)估。
在早期開(kāi)發(fā)方面，阿斯利康正在開(kāi)發(fā)兩種針對(duì)HCC的Glypican 3(GPC3)裝甲CAR-T療法。AZD5851目前處于I期開(kāi)發(fā)階段，正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，以及C-CAR031/AZD7003正與西比曼合作在中國(guó)聯(lián)合開(kāi)發(fā)，在IIT中進(jìn)行評(píng)估。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤免疫治療(IO)的研究
阿斯利康是將免疫療法引入高度未被滿足的臨床醫(yī)療需求的先驅(qū)，擁有全面和多樣化的免疫產(chǎn)品組合和管線，以免疫療法為基礎(chǔ)，旨在克服抗腫瘤免疫逃逸，并刺激人體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。
阿斯利康旨在通過(guò)度伐利尤單抗單藥治療以及與曲美木單抗或其它創(chuàng)新免疫療法和機(jī)制聯(lián)合用藥的方式重構(gòu)癌癥治療，幫助患者改變治療結(jié)局。公司也正在探索如雙特異性抗體等下一代免疫療法，利用免疫的不同特質(zhì)來(lái)靶向癌癥治療，包括細(xì)胞療法和T細(xì)胞銜接器。
阿斯利康正在大膽追求創(chuàng)新的臨床策略，將基于免疫的療法引入各種類型的腫瘤治療中，以期帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益。公司專注于探索新型聯(lián)合療法，來(lái)幫助預(yù)防耐藥問(wèn)題并促進(jìn)更長(zhǎng)時(shí)間的免疫應(yīng)答。憑借豐富的臨床研究項(xiàng)目，公司還倡導(dǎo)疾病早期使用免疫治療，因?yàn)樵谶@個(gè)階段有極大的潛力達(dá)到治愈。
關(guān)于阿斯利康腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。
聲明：本文涉及未在中國(guó)獲批的產(chǎn)品或者適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
參考文獻(xiàn)
