上海2021年3月23日 /美通社/ -- 近日，領(lǐng)星與中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院張弩教授合作撰寫學(xué)術(shù)論文“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”，發(fā)表于“Nature Cell Biology”，IF：20.042。

研究背景（Background）

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是一種常見的、惡性腦部神經(jīng)腫瘤，其中約50%的患者攜帶驅(qū)動基因EGFR突變。

CirRNAs通常代指閉合環(huán)狀RNAs，已有研究表明部分circRNA能夠翻譯成蛋白，參與調(diào)控神經(jīng)發(fā)育等過程。然而，有關(guān)circRNA調(diào)控GBM發(fā)生的研究較為缺乏。

本研究中，作者鑒定出膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)的環(huán)狀RNA（circ-E-Cadherin），其編碼的蛋白能夠特異性激活EGFR-STAT3促進(jìn)GBM的發(fā)生。

研究結(jié)果（Results）

1，Circ-E-Cad能夠翻譯成蛋白，且在GBM中高表達(dá)

作者分別通過10組配對的腫瘤組織及癌旁對照組織的轉(zhuǎn)錄組測序、核糖體印記測序分析，鑒定出Circ-E-Cad在腫瘤組織及PDO（Patient Derived Organoid）中高表達(dá)。同時，circ-E-Cad高表達(dá)腫瘤患者生存期更短。

進(jìn)一步通過分析，作者發(fā)現(xiàn)Circ-E-Cad能夠翻譯成由254氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其末端由14個特異的氨基酸組成。

2，Circ-E-Cad參與調(diào)控腫瘤的發(fā)生

作者分別在GSCH2S中構(gòu)建circ-E-Cad過表達(dá)細(xì)胞系，在GSC387和GSC4121中構(gòu)建circ-E-Cad敲減細(xì)胞系。通過細(xì)胞學(xué)實驗證實circ-E-Cad與腫瘤細(xì)胞的干性相關(guān)，提示其參與調(diào)控了腫瘤的發(fā)生。

3，Circ-E-Cad作為分泌蛋白，其C端與EGFR的CR2結(jié)構(gòu)域結(jié)合

為了探究circ-E-Cad具體的調(diào)控機(jī)制，作者完成了circ-E-Cad末端蛋白的體外純化，通過截斷體等實驗發(fā)現(xiàn)其C端能夠特異性的結(jié)合EGFR的CR2結(jié)構(gòu)域。

4，Circ-E-Cad是一種不依賴表皮生長因子的激活通路

已知EGFR能夠受到表皮生長因子EGF的刺激，作者分別使用EGF和circ-E-Cad與細(xì)胞孵育，發(fā)現(xiàn)EGF并不能激活下游STAT3等蛋白磷酸化，而circ-E-Cad則能夠激活STAT3的磷酸化，這說明circ-E-Cad是一種不依賴于EGF的信號途徑。

5，靶向Circ-E-Cad能夠增強(qiáng)抗EGFR抗腫瘤活性

最后，作者分別探究了EGFR抑制劑、circ-E-Cad抑制劑的抗腫瘤活性。體內(nèi)實驗結(jié)果證實，單獨使用circ-E-Cad抑制劑組的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于單獨使用EGFR抑制劑組。同時，當(dāng)兩種抑制劑同時使用時，具有最好的抗腫瘤活性。

研究結(jié)論（Conclusions）

本研究中，作者闡述了環(huán)狀RNA編碼的蛋白（circ-E-Cad）通過激活EGFR-STAT3信號通路調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生。此外，circ-E-Cad抑制劑與EGFR靶向藥物聯(lián)合治療有望成為腦膠質(zhì)瘤治療方案。

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