上海2023年10月27日 /美通社/ -- 2023年10月27日，復(fù)宏漢霖（2696.HK）宣布，基于與宜聯(lián)生物的合作，公司開發(fā)的兩款抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug-conjugate, ADC）——靶向表皮生長因子受體（EGFR）的新型ADC候選藥物注射用HLX42，及靶向程序性死亡-配體1（PD-L1）的新型ADC候選藥物注射用HLX43，已經(jīng)同步獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗批準(zhǔn)，擬用于晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤的治療。這是復(fù)宏漢霖首批步入臨床開發(fā)階段的ADC創(chuàng)新藥。目前針對PD-L1靶點開發(fā)的ADC產(chǎn)品較少，HLX43是國內(nèi)首個進(jìn)入臨床階段的靶向PD-L1的 ADC產(chǎn)品。此外，公司管線中多款A(yù)DC/AXC候選藥物正處于臨床前開發(fā)階段。

EGFR靶向ADC候選藥HLX42

EGFR屬于受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞增殖、分化和遷移的過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，EGFR的突變或者高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，是抗腫瘤藥物開發(fā)中的重要靶點^[1]。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經(jīng)在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對于因耐藥而導(dǎo)致的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求^[2]。近年來，隨著ADC技術(shù)的快速發(fā)展，ADC藥物的開發(fā)為腫瘤患者提供了新的治療方案^[3]，靶向EGFR的ADC藥物有望克服現(xiàn)有靶向EGFR治療的耐藥機制，為更多晚期非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等患者帶來臨床獲益。

HLX42由高度特異性的人源化lgG1 EGFR抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯(lián)制備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。其中，HLX42的荷載毒素為一種新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I（Topoisomerase I）小分子抑制劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。靜脈輸注后，HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應(yīng)，獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。

PD-L1靶向ADC候選藥HLX43

程序性死亡-配體1（PD-L1）是一類跨膜蛋白，是免疫反應(yīng)中重要的負(fù)性調(diào)控因子，可通過與程序死亡受體1（PD-1）結(jié)合啟動T細(xì)胞程序性死亡，使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸^[4]。近年來以抗PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑促進(jìn)了腫瘤免疫治療的高速發(fā)展，成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一。然而，部分PD-L1陽性患者對該療法無響應(yīng)，或者出現(xiàn)耐藥^[5]。鑒于PD-L1在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等多種癌種中均有表達(dá)，且在正常組織中的表達(dá)有限，因此PD-L1在作為免疫檢查點之外，還具備開發(fā)PD-L1靶向ADC藥物的潛力，有望為無法從PD-1/L1免疫治療中獲益的患者帶來有效的治療方案^[6]。

HLX43由高度特異性的人源化lgG1 PD-L1抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯(lián)制備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。其中，HLX43的荷載毒素為一種新型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I（Topoisomerase I）小分子抑制劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。靜脈輸注后，HLX43的連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應(yīng)，獨特的作用機制使得HLX43較同類ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。

兼具抗體分子的高度靶向性和細(xì)胞毒素的強大殺傷力，HLX42、HLX43已經(jīng)在非臨床藥理學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究及安全性評價中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI（奧希替尼）或EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗）耐藥的非小細(xì)胞肺癌及結(jié)直腸癌腫瘤模型中，HLX42顯示出腫瘤殺傷效果。在抗PD-1單抗耐藥的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等腫瘤模型中，HLX43顯示出良好的腫瘤殺傷效果。值得一提的是，HLX42及HLX43的臨床前研究數(shù)據(jù)同步入選了2023歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會，以壁報形式進(jìn)行展示。復(fù)宏漢霖也計劃啟動相應(yīng)的I期臨床研究，以評估HLX42/HLX43在晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中的安全性、耐受性及藥代動力學(xué)特征。

未來，復(fù)宏漢霖將持續(xù)立足于未滿足的臨床需求，充分發(fā)揮公司在抗體藥物和抗體偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的一體化平臺優(yōu)勢，積極探索新靶點、新機制，不斷拓展疾病領(lǐng)域和新分子類型，為全球患者帶來更多高質(zhì)量、可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新治療方案。

關(guān)于復(fù)宏漢霖

復(fù)宏漢霖（2696.HK）是一家國際化的創(chuàng)新生物制藥公司，致力于為全球患者提供可負(fù)擔(dān)的高品質(zhì)生物藥，產(chǎn)品覆蓋腫瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等領(lǐng)域，已在中國上市5款產(chǎn)品，在國際上市1款產(chǎn)品，19項適應(yīng)癥獲批，2個上市申請分別獲美國FDA和歐盟EMA受理。自2010年成立以來，復(fù)宏漢霖已建成一體化生物制藥平臺，高效及創(chuàng)新的自主核心能力貫穿研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)運營全產(chǎn)業(yè)鏈。公司已建立完善高效的全球創(chuàng)新中心，按照國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)量管控，不斷夯實一體化綜合生產(chǎn)平臺，其中，上海徐匯基地已獲得中國和歐盟GMP認(rèn)證，松江基地（一）也已獲得中國GMP認(rèn)證。

復(fù)宏漢霖前瞻性布局了一個多元化、高質(zhì)量的產(chǎn)品管線，涵蓋20多種創(chuàng)新單克隆抗體，并全面推進(jìn)基于自有抗PD-1單抗H藥 漢斯?fàn)?sup>®的腫瘤免疫聯(lián)合療法。繼國內(nèi)首個生物類似藥漢利康^®（利妥昔單抗）、中國首個自主研發(fā)的中歐雙批單抗藥物漢曲優(yōu)^®（曲妥珠單抗，歐洲商品名：Zercepac^®，澳大利亞商品名：Tuzucip^®和Trastucip^®）、漢達(dá)遠(yuǎn)^®（阿達(dá)木單抗）和漢貝泰^®（貝伐珠單抗）相繼獲批上市，創(chuàng)新產(chǎn)品漢斯?fàn)?sup>®（斯魯利單抗）已獲批用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）實體瘤、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、廣泛期小細(xì)胞肺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌，并成為全球首個獲批一線治療小細(xì)胞肺癌的抗PD-1單抗。公司亦同步就16個產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)開展30多項臨床試驗，對外授權(quán)全面覆蓋歐美主流生物藥市場和眾多新興市場。

參考文獻(xiàn)