新的恩格列凈研究顯示恩格列凈可改善射血分?jǐn)?shù)降低的成人心衰患者心腎結(jié)局，無論其慢性腎臟疾病發(fā)展階段如何

2020-11-02 11:45 7615

勃林格殷格翰和禮來公司宣布：EMPEROR-Reduced III期臨床試驗(yàn)新的探索性亞組分析結(jié)果表明，恩格列凈可降低伴或不伴糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低的成年人心力衰竭患者的心血管和腎臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，無論其基礎(chǔ)性慢性腎臟疾病情況如何。

對于伴或不伴基礎(chǔ)性的慢性腎臟疾病患者，恩格列凈可降低心血管死亡、因心力衰竭而住院和嚴(yán)重不良腎臟預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)（試驗(yàn)的復(fù)合終點(diǎn)），該試驗(yàn)納入的人群包括伴或不伴糖尿病的患者^[^1]
EMPEROR-Reduced III期臨床試驗(yàn)的亞組分析結(jié)果已在2020年美國腎臟病學(xué)會腎臟周上公布^[^1]

德國殷格翰和美國印第安納波利斯2020年11月2日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰和禮來公司（NYSE：LLY）宣布：EMPEROR-Reduced III期臨床試驗(yàn)新的探索性亞組分析結(jié)果表明，恩格列凈可降低伴或不伴糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低的成年人心力衰竭患者的心血管和腎臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，無論其基礎(chǔ)性慢性腎臟疾病情況如何。該結(jié)果已于今天在2020年美國腎臟病學(xué)會腎臟周上作為口頭報(bào)告分享，并發(fā)表于Circulation雜志。^[1]

EMPEROR 項(xiàng)目臨床研究員、法國洛林大學(xué)治療領(lǐng)域名譽(yù)教授Faiez Zannad醫(yī)學(xué)博士表示：“心力衰竭和慢性腎臟病本身都與住院和因心血管疾病原因過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一種疾病的存在通常會加速另一種疾病的發(fā)作和發(fā)展，進(jìn)一步增加疾病風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致更差的預(yù)后。在EMPEROR-Reduced研究中，對于伴或不伴慢性腎臟疾病、射血分?jǐn)?shù)降低的成人心力衰竭患者，恩格列凈在降低心血管死亡和心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)（試驗(yàn)的復(fù)合主要終點(diǎn)）上呈現(xiàn)出一致性，同時(shí)延緩患者腎功能下降。對于越來越多患有心力衰竭和慢性腎臟疾病的成年患者來說，這是一個(gè)令人鼓舞的消息。”

如先前報(bào)道，EMPEROR-Reduced臨床研究顯示，對于伴或不伴糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低的成人心力衰竭患者，恩格列凈可將心血管死亡事件或因心衰而住院的相對風(fēng)險(xiǎn)降低25%，將首次和再次因心衰而住院的相對風(fēng)險(xiǎn)降低30%，且患者的eGFR（衡量腎功能下降的指標(biāo)）下降更慢（試驗(yàn)的復(fù)合終點(diǎn)）。^[1] 另一項(xiàng)探索性分析表明，恩格列凈使復(fù)合腎臟終點(diǎn)的相對風(fēng)險(xiǎn)降低50%，包括終末期腎臟疾病或腎臟功能嚴(yán)重喪失。^[1]對于伴或不伴基礎(chǔ)性慢性腎臟疾病患者亞組人群中，包括嚴(yán)重腎損傷患者，在這項(xiàng)新分析中的所有終點(diǎn)中都觀察到了這些獲益。^[1]在所有參與EMPEROR-Reduced臨床試驗(yàn)的患者中，其安全性與恩格列凈的已知安全性相似。^[2]

勃林格殷格翰公司副總裁、心臟代謝領(lǐng)域醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人Waheed Jamal博士表示：“我們對心力衰竭和慢性腎臟疾病之間的相互作用已經(jīng)有了很好的了解，但是我們還需要對如何治療這些相互關(guān)聯(lián)的疾病有更深入的了解。這項(xiàng)新數(shù)據(jù)證明了對心-腎-代謝疾病進(jìn)行全面管理的益處，具有改善全球數(shù)百萬人健康的潛力。”

禮來公司產(chǎn)品開發(fā)副總裁Jeff Emmick博士表示：“心力衰竭和慢性腎臟疾病是一種常見的、威脅生命的疾病，其治療方案需要得到改進(jìn)。EMPOWER臨床開發(fā)計(jì)劃，包括我們正在進(jìn)行的EMPEROR-Preserved和EMPA-KIDNEY試驗(yàn)，探索恩格列凈在改善這些疾病患者的預(yù)后中發(fā)揮的潛在作用。EMPEROR-Reduced的新研究結(jié)果將幫助我們實(shí)現(xiàn)重新定義如何治療這些患者的目標(biāo)。”

2020年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予恩格列凈快速通道資格，用于治療慢性腎臟疾病，這顯示了該疾病患者迫切需要新的治療選擇?？焖偻ǖ蕾Y格涵蓋了正在進(jìn)行的EMPA-KIDNEY試驗(yàn)，該試驗(yàn)正在研究恩格列凈對患有慢性腎臟疾?。ɑ加谢蛘卟换加刑悄虿。┑某扇酥袑δI臟疾病進(jìn)展和心血管死亡發(fā)生的影響。 EMPA-KIDNEY臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)于2022年公布。^[2]

2019年6月，F(xiàn)DA還于授予恩格列凈快速通道資格，用于降低慢性心衰患者的心血管死亡與心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。快速通道資格基于EMPEROR項(xiàng)目，該項(xiàng)目包括 EMPEROR-Reduced 與EMPEROR-Preserved 臨床研究。EMPEROR-Preserved正在研究恩格列凈對射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭成年人的心血管死亡或因心力衰竭住院的影響，該領(lǐng)域目前尚無獲批的治療選擇。EMPEROR-Preserved結(jié)果預(yù)計(jì)將于2021年公布。恩格列凈尚不適用于治療心力衰竭。

EMPEROR和EMPA-KIDNEY研究是EMPOWER臨床項(xiàng)目的一部分，EMPOWER是所有SGLT2抑制劑中最廣泛和最全面的試驗(yàn)之一，旨在探索恩格列凈對各種心臟-腎臟-代謝疾病患者生活的影響。

關(guān)于EMPEROR心力衰竭研究^[6],[3]

EMPEROR（采用恩格列凈治療慢性心衰患者的結(jié)局試驗(yàn)）慢性心衰研究包括兩項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，針對射血分?jǐn)?shù)保留與射血分?jǐn)?shù)降低的成人慢性心衰患者（均包括伴與不伴糖尿病的患者），在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，研究每日一次恩格列凈與安慰劑相比的療效與安全性：

EMPEROR-Reduced [NCT03057977]：評估恩格列凈治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的安全性與療效。

主要終點(diǎn)：至首次被裁定為心血管死亡事件或被裁定為因心衰（HHF）而住院的時(shí)間
入組患者人數(shù)：3730例
完成時(shí)間：2020年
主要總結(jié)鏈接

EMPEROR-Preserved [NCT03057951]：評估恩格列凈治療射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心力衰竭（HFpEF）患者的安全性與療效。

主要終點(diǎn)：至首次被裁定為心血管死亡事件或被裁定為因心衰（HHF）而住院的時(shí)間[時(shí)間范圍：最長38個(gè)月]
預(yù)期入組患者數(shù)量：約5,990例
預(yù)計(jì)完成時(shí)間：2021年

*射血分?jǐn)?shù)是表示每次收縮時(shí)左心室泵出的血液百分比的測量值。當(dāng)心臟舒張時(shí)，心室重新充滿血液。

當(dāng)心肌不能有效收縮時(shí)，就會發(fā)生HFrEF（射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭），與功能正常的心臟相比，泵出到體內(nèi)的血液更少。
當(dāng)心肌正常收縮但心室不能充盈足夠的血液時(shí)，就會發(fā)生HFpEF（射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭），因此與功能正常的心臟相比，進(jìn)入心臟的血液較少。

關(guān)于EMPOWER項(xiàng)目

聯(lián)盟開發(fā)了EMPOWER項(xiàng)目，旨在探索恩格列凈對一系列心臟-腎臟-代謝疾病的主要臨床心血管和腎臟結(jié)局的影響。心腎代謝疾病是全球死亡的主要原因，每年導(dǎo)致的死亡病例高達(dá)2000萬。^[9] 通過EMPOWER項(xiàng)目，勃林格殷格翰和禮來正在努力增加對這些互聯(lián)系統(tǒng)的認(rèn)知，并開發(fā)可提供綜合、多器官獲益的治療。^[10]EMPOWER由9項(xiàng)研究和一項(xiàng)真實(shí)世界研究組成，EMPEROR強(qiáng)化了聯(lián)盟對改善心臟-腎臟-代謝疾病患者臨床治療結(jié)局的長期承諾。臨床研究全球入組超過257,000位成人患者，EMPOWER是迄今為止針對SGLT2抑制劑開展的最廣泛和最全面的臨床項(xiàng)目之一。

開發(fā)項(xiàng)目包括以下試驗(yàn)：

EMPEROR-Reduced試驗(yàn)：針對射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭成人患者，用于降低心血管死亡事件或因心衰而住院的風(fēng)險(xiǎn)^[7]
EMPEROR-Preserved試驗(yàn)：針對射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心力衰竭成人患者，用于降低心血管死亡事件或因心衰而住院的風(fēng)險(xiǎn)^[6]
EMPULSE試驗(yàn)：針對因急性心衰而住院的成人患者，用于改善臨床和患者報(bào)告的治療結(jié)果^[4]
MPACT-MI試驗(yàn): 針對伴或不伴2型糖尿病、曾發(fā)生過急性心肌梗塞的成人患者，評估藥物對全因死亡率和因心衰而住院的影響，旨在預(yù)防心衰并改善治療結(jié)果^[5]
EMPA-KIDNEY試驗(yàn)：針對已確診慢性腎臟疾病的成人患者，用于延緩腎臟疾病進(jìn)展和減少心血管死亡事件的發(fā)生^[4]
EMPERIAL-Reduced試驗(yàn)：針對射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭成人患者，旨在評估機(jī)能能力和患者報(bào)告的治療結(jié)果^[6]
EMPERIAL-Preserved試驗(yàn)：針對射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心力衰竭成人患者，旨在評估機(jī)能能力和患者報(bào)告的治療結(jié)果^[7]
EMPA-REG OUTCOME^®試驗(yàn)：針對2型糖尿病合并已確診心血管疾病成人患者，用于預(yù)防主要不良心血管事件，包括心血管死亡事件^[8]
EMPRISE試驗(yàn)：針對各類心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病成人患者，開展非介入性研究，旨在探索恩格列凈在常規(guī)臨床實(shí)踐中的療效、安全性、醫(yī)療資源利用率和治療成本^[9],[10]

[1]Composite exploratory endpoint included chronic dialysis or renal transplant or sustained reduction of ≥40% in eGFR (CKD-EPI) or a sustained eGFR <15 mL/min/1.73 m2 (for patients with baseline eGFR ≥30) or sustained eGFR <10 mL/min/1.73 m2 (for patients with baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2).

[1] Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and Renal Outcomes With Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022190.

[2] ClinicalTrials.gov. EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110. Accessed October 2020.

[3] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977. Accessed October 2020.

[4] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin initiated in patients hospitalised for acUte heart faiLure (de novo or decompensated chronic HF) who have been StabilisEd (EMPULSE) Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04157751. Accessed October 2020.

[5] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/dcri-collaboration-empact-mi. Accessed October 2020.

[6] ClinicalTrials.gov. A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) (EMPERIAL - reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448419. Accessed October 2020.

[7] ClinicalTrials.gov. A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, in patients with chronic HeArt FaiLure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) (EMPERIAL - preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448406. Accessed October 2020.

[8] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28.

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[10] Patorno E, Pawar A, Franklin J, et al. Empagliflozin and the risk of heart failure hospitalization in routine clinical care: a first analysis from the EMPagliflozin compaRative effectIveness and SafEty (EMPRISE) Trial. Circulation. 2019;139:2822-30.

[11] American Heart Association. What is Heart Failure? Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure. Accessed: August 2020.

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[16] Jardiance® (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: May 2020.

[17] European Summary of Product Characteristics Jardiance^®, approved May 2018. Data on file.

[18] Jardiance^® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.

[19] Jardiance^® (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: August 2020.

[20] Jardiance^® (empagliflozin) tablets. European Product Information; approved April 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jardiance-epar-product-information_en.pdf. Accessed October 2020.

[21] Jardiance^® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.

[22] Vallon V and Thompson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia. 2017;60(2):215–25.

消息來源：勃林格殷格翰