衛(wèi)材和渤健（Biogen）在2018年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上公布了BAN2401治療早期阿爾茨海默病的II期臨床研究的詳細(xì)結(jié)果

美國芝加哥2018年8月6日電 /美通社/ -- 7月25日，在美國伊利諾伊州芝加哥舉行的2018年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上，作為會議DT-01“治療的最新進(jìn)展”的一部分（演講編號：DT-01-07），衛(wèi)材株式會社（總部位于日本東京，現(xiàn)任社長為內(nèi)藤晴夫，以下簡稱“衛(wèi)材”）和渤?。˙iogen）（納斯達(dá)克代碼: BIIB）（總部位于美國馬薩諸塞州劍橋，首席執(zhí)行官：Michel Vounatsos）宣布了 BAN2401（抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）在856例早期阿爾茨海默病患者中的II期研究（201研究）的詳細(xì)結(jié)果。此摘要在 AAIC 上被接受為最新突破性口頭報告。

201研究（ClinicalTrials.gov 登記號 NCT01767311）是一項在856例由阿爾茨海默?。ˋD）導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）或輕度AD型癡呆（統(tǒng)稱為早期阿爾茨海默?。┎⒋_認(rèn)存在腦淀粉樣病理改變的患者中進(jìn)行的安慰劑對照、雙盲、平行、隨機(jī)II期臨床研究?；颊弑浑S機(jī)分配到五個劑量治療組，分別是：每兩周2.5 mg/kg、每月5 mg/kg、每兩周5 mg/kg、每月10 mg/kg和每兩周10 mg/kg，或者被分配到安慰劑組。本研究采用貝葉斯自適應(yīng)隨機(jī)化設(shè)計，根據(jù)中期分析的結(jié)果，將新招募的患者自動分配到顯示療效更好的治療組。

本研究評估了衡量潛在疾病病理生理學(xué)的生物標(biāo)志物從基線到18個月的變化，包括用淀粉樣蛋白 PET（正電子層析成像）測量的淀粉樣蛋白在腦內(nèi)積聚的變化。從基線到治療18個月，也對研究終點(diǎn)阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMs）、阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知量表（ADAS-COG）和臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR-SB）進(jìn)行了評估。

通過貝葉斯中期分析，較高劑量每月10 mg/kg和每兩周10 mg/kg被確定為的是在試驗早期具有較高療效的治療劑量，因此，分配給這些治療組的患者比例更大（安慰劑：247例患者，每兩周2.5 mg/kg：52例患者，每月5 mg/kg：51例患者，每兩周5 mg/kg：92例患者，每月10 mg/kg：253例患者，每兩周10 mg/kg：161例患者）。按照2014年7月的法規(guī)要求（美國以外），分配到每兩周10 mg/kg組的 APOE4 攜帶者受到限制，導(dǎo)致該組中 APOE4 攜帶者更少，更多的患者被分配到每月10 mg/kg治療組。

經(jīng)淀粉樣蛋白 PET 測定，BAN2401 顯示出淀粉樣斑塊的劑量依賴性減少，且所有劑量治療組均存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異的減少。BAN2401 較高劑量（每兩周10 mg/kg）時，使用標(biāo)準(zhǔn)化 PET，按 Centiloid 量表測量，分析腦中淀粉樣蛋白的積聚，顯示出測定的平均值在基線為74.5，18個月為5.5。使用混合模型重復(fù)測量（MMRM），淀粉樣蛋白負(fù)荷平均減少70個單位，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.0001）。在淀粉樣蛋白 PET 圖像視覺讀取中，BAN2401 顯示出淀粉樣蛋白陽性至陰性的劑量依賴性轉(zhuǎn)換，在較高劑量時，81%的患者在18個月內(nèi)從淀粉樣蛋白陽性轉(zhuǎn)為陰性（p<0.0001）。

在18個月最終療效時間點(diǎn)上預(yù)定義的臨床終點(diǎn)的常規(guī)統(tǒng)計方法證實(shí)了 ADCOMS 從基線的認(rèn)知功能衰退存在劑量依賴性減緩。與安慰劑相比，每兩周10 mg/kg 的較高劑量組顯示出18個月時臨床衰退存在在統(tǒng)計學(xué)上顯著減緩30% (p=0.034)。早在6個月（p<0.05）以及12月時（p<0.05），觀察到 ADCOMS 衰退存在統(tǒng)計學(xué)上顯著減慢。對于 BAN2401，也觀察到了從基線 ADAS-Cog 的認(rèn)知下降的劑量依賴性減緩；與安慰劑相比，使用較高治療劑量的 BAN2401，顯示出18個月時臨床衰退的顯著減緩（減緩下降47%，p=0.017）。此外，觀察到從基線 CDR-SB 認(rèn)知衰退的劑量依賴性減緩，在研究期間超過預(yù)先規(guī)定的25%的差異。18個月時，與安慰劑相比，較高治療劑量的 BAN2401 的 CDR-SB 臨床下降減緩26%。安慰劑組的臨床衰退率與美國阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計劃（ADNI）的研究結(jié)果一致。

在12個月的 ADCOMS 的貝葉斯分析中，較高劑量的 BAN2401 比安慰劑臨床衰退更慢的概率為98%。雖然與安慰劑相比，臨床上顯著的差異（臨床衰退減緩25%或更多），12個月時早期成功的標(biāo)準(zhǔn)被預(yù)先設(shè)定為80%或更高的估計概率，根據(jù)貝葉斯分析，該標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)際概率為64%。

觀察到 BA2401 治療患者腦脊液（CSF）中Aβ水平的劑量依賴性增加（18個月較高劑量：p<0.0001）。接受10 mg/kg BAN2401（每月或每兩周）的患者綜合分析證實(shí)與安慰劑相比，總tau隨時間從頭到尾顯著降低（p<0.05）。

經(jīng)過18個月的服藥研究，BAN2401 顯示出可接受的耐受性。安慰劑組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為26.5%，每月10 mg/kg治療組為53.4%，每兩周10 mg/kg治療組為47.2%。最常見的治療出現(xiàn)的不良事件是淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA）和輸注相關(guān)反應(yīng)。在較高治療劑量下，ARIA-E（水腫）發(fā)生率為9.9%；其他治療組不超過10%。在較高劑量，APOE4 攜帶者中 ARIA-E 發(fā)生率為14.6%。按照方案，所有在 MRI 上出現(xiàn) ARIA-E 的患者均應(yīng)停止本研究。安慰劑組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為17.6%，每月10 mg/kg治療組為12.3%，每兩周10 mg/kg治療組為15.5%。

本新聞稿討論了藥物在研發(fā)中的研究性用途，并非旨在傳遞關(guān)于有效性或安全性的結(jié)論。在此無法保證該藥物研究能夠成功完成臨床開發(fā)或獲得監(jiān)管當(dāng)局的批準(zhǔn)。