紐約2022年9月13日 /美通社/ -- DarwinHealth, Inc.（www.DarwinHealth.com）是一家總部位于紐約的生物技術(shù)和癌癥藥物發(fā)現(xiàn)公司，該公司宣布在2022年9月9日版《實(shí)驗(yàn)室指南》（Current Protocols）（Wiley Science）中在線發(fā)表了關(guān)于其專有癌癥藥物發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證管道的文章，這是一種"‘患者-模型-患者'（PMP）癌癥藥物和生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)方案，用于識(shí)別和驗(yàn)證針對腫瘤監(jiān)管架構(gòu)的治療劑。"

文章鏈接：https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpz1.544

正如科學(xué)家在其發(fā)表的文章中指出的那樣，該"患者-模型-患者"（PMP）方案代表著DarwinHealth的基礎(chǔ)藥物、生物標(biāo)志物和新型癌癥靶向發(fā)現(xiàn)管道/技術(shù)，直接解決癌癥藥物開發(fā)的當(dāng)前致命弱點(diǎn)，例如，無法在三個(gè)關(guān)鍵要素之間建立準(zhǔn)確和有預(yù)測性的聯(lián)系，以成功進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)和在人類試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證，這三個(gè)要素包括：（a）查明癌細(xì)胞狀態(tài)的機(jī)制生物驅(qū)動(dòng)因素和決定因素；（b）對控制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)、具有治療意義的分子靶標(biāo)進(jìn)行定性和靶向；和（c）生成經(jīng)過驗(yàn)證的生物標(biāo)志物，這是試驗(yàn)環(huán)境中臨床反應(yīng)的準(zhǔn)確預(yù)測。

這些對基于精準(zhǔn)的癌癥治療和藥物發(fā)現(xiàn)的障礙因?yàn)榘┌Y的異構(gòu)性而變得更加復(fù)雜，DarwinHealth團(tuán)隊(duì)通過結(jié)合專有算法工具進(jìn)行單細(xì)胞分析來應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，從而能夠根據(jù)其轉(zhuǎn)錄身份狀態(tài)對腫瘤亞型進(jìn)行分類。

DarwinHealth報(bào)告的PMP方法利用基于腫瘤架構(gòu)的癌癥生物學(xué)框架，采用計(jì)算算法和實(shí)驗(yàn)方法來重建和查明人類癌細(xì)胞的監(jiān)管邏輯，以識(shí)別和治療性靶向帶有新型和現(xiàn)有藥理學(xué)制劑的"腫瘤檢查點(diǎn)"。重要的是，PMP方案從特定的患者腫瘤樣本中系統(tǒng)地識(shí)別組成腫瘤檢查點(diǎn)的主調(diào)節(jié)因子（MR）蛋白質(zhì)。然后，它使用基因表達(dá)譜（RNA測序），它識(shí)別體外和體內(nèi)模型，通過總結(jié)患者的腫瘤檢查點(diǎn)，構(gòu)成適當(dāng)?shù)募?xì)胞系和動(dòng)物模型，以進(jìn)一步闡明組織在特定背景下的藥物作用機(jī)制。

使用這些匹配模型可實(shí)現(xiàn)精確的、基于生物標(biāo)志物的藥物有效性臨床前驗(yàn)證，其結(jié)果可經(jīng)轉(zhuǎn)化后用于更先進(jìn)的PDX驗(yàn)證和人體試驗(yàn)，目前這些驗(yàn)證和人體試驗(yàn)正在使用這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行。具體而言，藥物在特定背景下的作用機(jī)制與精準(zhǔn)識(shí)別患者腫瘤檢查點(diǎn)相結(jié)合，提供了一種基于機(jī)制的個(gè)性化生物標(biāo)志物，可與最有可能對正在接受研究的藥物治療做出反應(yīng)的患者豐富未來的臨床試驗(yàn)。

關(guān)于DarwinHealth的PMP藥物和生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)對科學(xué)和商業(yè)的影響，科學(xué)記者 Forest Ray博士在一篇為genomeweb在線發(fā)表的文章中報(bào)告了這篇論文及其技術(shù)。鏈接請見：

https://www.genomeweb.com/biomarker-discovery-validation/darwinhealth-applies-systems-bio-workflow-improve-clinical-trial#.Yx2tXi8RpB0

"PMP是一種以患者為中心的系統(tǒng)生物學(xué)驅(qū)動(dòng)型方案，集成了高度復(fù)雜的計(jì)算方法和實(shí)驗(yàn)方法，結(jié)合了單細(xì)胞分析的精確性，以優(yōu)化和加速藥物發(fā)現(xiàn)，"首席作者、 DarwinHealth計(jì)算生物學(xué)高級(jí)總監(jiān)Pasquale Laise表示。"盡管該方案完全是可以普遍適用的，也可應(yīng)用于任何癌癥類型或亞型，但PMP發(fā)現(xiàn)管道的每一步都根據(jù)來自單個(gè)患者樣本的腫瘤分子特征圖譜，因此也能夠識(shí)別代表與機(jī)制生物標(biāo)志物相關(guān)的獨(dú)特藥物類型的大量患者，這種結(jié)合最大限度地提高了以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向的臨床試驗(yàn)的成功機(jī)會(huì)。"

腫瘤檢查點(diǎn)的識(shí)別和藥物靶向是DarwinHealth專注于癌癥藥物開發(fā)的專有方法的標(biāo)志。"PMP方案形成了一種系統(tǒng)方法，用于識(shí)別和靶向控制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄身份[表征狀態(tài)]的核心調(diào)節(jié)蛋白（或主要調(diào)節(jié)因子），從而將這種"化合物到臨床"（C2C）的發(fā)展路線圖與所有其他可用戰(zhàn)略區(qū)分開來，" DarwinHealth首席科學(xué)官M(fèi)ariano Alvarez博士解釋道。"重要的是，它將癌基因成癮性的概念擴(kuò)展到癌細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，這些調(diào)節(jié)因子普遍存在，因此可從每個(gè)腫瘤中剝離。該方案將此類主要調(diào)節(jié)因子直接從患者腫瘤組織中剝離，然后使用藥物的特定背景作用機(jī)制（經(jīng)體外模型的同類經(jīng)驗(yàn)闡明），該管道在最重要的環(huán)境中預(yù)測正在評估的藥物的治療反應(yīng)：臨床試驗(yàn)。"

PMP方案旨在解決當(dāng)前癌癥治療和生物標(biāo)志物開發(fā)方法的不足和局限性。"就像一座有多根支柱的建筑一樣，損害任何一個(gè)支柱都不會(huì)導(dǎo)致整個(gè)結(jié)構(gòu)垮塌。因此，癌癥療法的最佳持久方法需要同時(shí)針對多種腫瘤依賴性，" 哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系教授兼系主任（https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it）、DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng)始人Andrea Califano表示。"本手稿中強(qiáng)調(diào)的癌癥藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)和方法通過靶向所有的腫瘤脆弱性，為腫瘤治療提供了重要的補(bǔ)充，其中靶向主要調(diào)節(jié)因子蛋白就是這種技術(shù)和方法的代表，這些蛋白負(fù)責(zé)維持腫瘤細(xì)胞的異常狀態(tài)和監(jiān)管計(jì)劃。"

DarwinHealth的PMP平臺(tái)和藥物發(fā)現(xiàn)管道加強(qiáng)了公司為眾多科學(xué)合作和合作伙伴關(guān)系部署的基礎(chǔ)技術(shù)基礎(chǔ)，這些合作和伙伴關(guān)系專注于識(shí)別新型癌癥靶標(biāo)、生成新型生物標(biāo)志物和進(jìn)行藥物開發(fā)。"我們報(bào)告的‘患者-模型-患者'方案（PMP）是一款以患者腫瘤樣本為中心、基于系統(tǒng)生物學(xué)的管道，用于癌癥藥物發(fā)現(xiàn)，廣泛應(yīng)用于精準(zhǔn)腫瘤學(xué)和免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域，" DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Gideon Bosker表示。"隨著方案從細(xì)胞系推進(jìn)到動(dòng)物模型，以及最終用于患者來進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，我們利用《實(shí)驗(yàn)室指南》中報(bào)告的"化合物到臨床藥物"開發(fā)和驗(yàn)證管道中的每一步，將計(jì)算算法和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相結(jié)合，以確保目標(biāo)明確的監(jiān)管架構(gòu)（"腫瘤檢查點(diǎn)"）以及正在評估的藥物作用機(jī)制（MOA）。PMP模型在癌癥生物學(xué)領(lǐng)域的普遍性使其能夠應(yīng)用于廣泛的血液和實(shí)體腫瘤領(lǐng)域，基于這種藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)的眾多臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。此外，在腫瘤微環(huán)境中應(yīng)用PMP技術(shù)來優(yōu)化免疫反應(yīng)和降低細(xì)胞亞型（包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的免疫抑制效果，是開發(fā)能夠通過重新編程免疫抑制細(xì)胞的表征狀態(tài)來緩解免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的藥物方面最有希望的方向之一。"

如果以系統(tǒng)的方式部署，正如DarwinHealth對PMP方案的商業(yè)應(yīng)用正在不斷完善和擴(kuò)展，基于PMP的癌癥靶標(biāo)、生物標(biāo)志物和藥物發(fā)現(xiàn)管道為基于精確性和MOA的發(fā)現(xiàn)研究性、專利性和FDA批準(zhǔn)的治療劑提供了路線圖，這種治療劑同時(shí)以腫瘤監(jiān)管架構(gòu)以及以免疫為中心的細(xì)胞的監(jiān)管架構(gòu)為目標(biāo)。