-- 論臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要性

太倉2022年5月9日 /美通社/ -- 近日，藥渡發(fā)布了題為《Challenge the best-中國Biotech走向國際，系列報(bào)道（二）-- 論臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要性 》的文章，原文內(nèi)容如下：

在當(dāng)前國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)追趕國際領(lǐng)先水平的過程中，臨床試驗(yàn)已成為決定成敗的關(guān)鍵。近日康乃德生物醫(yī)藥有限公司宣布CBP-307治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎2期臨床試驗(yàn)的12周頂線結(jié)果，在臨床緩解率（FDA和CDE均認(rèn)可的藥物審批指標(biāo)）和其他次要終點(diǎn)方面達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且顯示出有效下調(diào)淋巴細(xì)胞數(shù)的藥理活性，且CBP-307總體上顯示出良好的耐受性。但主要療效終點(diǎn)-試驗(yàn)組與基線相比“改良Mayo評(píng)分”的改善幅度未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥渡參考同類藥物研發(fā)進(jìn)展和國外主流投行的評(píng)論，更為深入和客觀地對(duì)其結(jié)果進(jìn)行了解讀。

前言

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種累及結(jié)腸黏膜和黏膜下層的連續(xù)性、倒灌性、非特異性的慢性腸道炎性疾病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛和不同程度的全身癥狀，病程多在4~6周以上，可大大降低個(gè)人的生活質(zhì)量。UC復(fù)發(fā)率高，臨床表現(xiàn)變異性大，有統(tǒng)計(jì)稱近50%患者需要住院治療。據(jù)估算全球UC藥物市場(chǎng)已超過75億美元，占免疫市場(chǎng)總量的10%，預(yù)計(jì)到2026年UC藥物市場(chǎng)將達(dá)到110-120億美元。

近年來我國UC報(bào)告病例明顯增加，正逐漸成為常見的腸道疾病和慢性腹瀉的主要病因，預(yù)計(jì)我國UC患病率會(huì)逐步接近西方國家（>40/10萬人）。UC病因尚不明確，暫無法治愈，國內(nèi)以氨基水楊酸類和類固醇激素類藥物治療為主，免疫抑制劑應(yīng)用較少。

鑒于顯著的未滿足臨床需求，國內(nèi)外都在積極探索多種靶向治療方法，主要的靶點(diǎn)和機(jī)制包括：選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑、Janus激酶（JAK）3抑制劑、人白細(xì)胞介素（IL）-12，IL-22，IL-23和IL-36抑制劑及二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑等。其中BMS(原Receptors公司)的選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑Ozanimod于2020年被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，輝瑞(原Arena Pharmaceuticals公司)的Etrasimod不久前剛完成一項(xiàng)臨床3期研究，兩者相關(guān)的收購交易金額均超過60億美元，印證了這類藥物的巨大潛力。

在UC治療藥物的臨床研究中，基于改良Mayo評(píng)分（評(píng)估大便頻率、直腸出血和內(nèi)窺鏡檢查評(píng)分）和完整Mayo評(píng)分（在改良Mayo評(píng)分基礎(chǔ)上加入醫(yī)生整體評(píng)估）的臨床緩解率，是FDA和CDE認(rèn)可的注冊(cè)審批主要療效終點(diǎn)，也是支持早前獲批治療UC藥物的臨床試驗(yàn)中的主要療效終點(diǎn)。

CBP-307臨床結(jié)果解讀

CBP-307是康乃德基于自主專有的免疫調(diào)節(jié)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的小分子口服1-磷酸鞘氨醇受體1（S1P1）調(diào)節(jié)劑，作用機(jī)制如下圖：

S1P1介導(dǎo)T細(xì)胞從淋巴結(jié)遷出進(jìn)入外周血液循環(huán)，從而活性T細(xì)胞可遷移到組織中釋放炎癥介質(zhì)。CBP-307 誘導(dǎo) T 細(xì)胞表面的S1P1內(nèi)化，將 T 細(xì)胞困在淋巴結(jié)內(nèi)，阻止其遷移到炎癥部位，從而達(dá)到減輕炎癥的目的。

CBP-307CN002是一項(xiàng)進(jìn)行中的2期研究，旨在評(píng)估CBP-307作為誘導(dǎo)和維持治療中重度成年UC患者的有效性和安全性。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究共入組了145例受試者，研究有兩個(gè)劑量活性藥物組（CBP-307 0.1 mg [n=39]；CBP-307 0.2 mg [n=53]）和一個(gè)安慰劑組（n=53），受試者來自4個(gè)國家的60多個(gè)研究中心。目前還在繼續(xù)2期UC試驗(yàn)維持治療和安全性隨訪，本次發(fā)布的是第一階段12周頂線結(jié)果，藥渡的解讀如下：

CBP-307臨床結(jié)果積極，臨床緩解率（FDA及CDE批準(zhǔn)上市的關(guān)鍵指標(biāo)）已達(dá)到預(yù)期

由上圖可見，在基于改良和完整Mayo評(píng)分兩方面，0.2mg CBP-307組與安慰劑組相比都達(dá)到了更高的臨床緩解率，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若能在3期研究中延續(xù)這一趨勢(shì)，足以達(dá)到上市審批的要求。

至于容易引起爭(zhēng)議的主要療效終點(diǎn)-改良Mayo評(píng)分較基線的最小二乘（LS）均值變化，確實(shí)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見下圖（左側(cè)），但如果基于完整Mayo評(píng)分（右側(cè)），則具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

藥渡注意到該研究安慰劑組的評(píng)分變化幅度較大（-2.01和-2.74），大于同類主要競(jìng)品Etrasimod在相關(guān)臨床研究中的數(shù)值(-1.5和-2.08)，這對(duì)結(jié)果統(tǒng)計(jì)造成了一定的影響。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在我國中度UC患者比例超過40%，重度患者約20%。對(duì)于創(chuàng)新的口服S1P1調(diào)節(jié)劑，出于謹(jǐn)慎的考慮，國內(nèi)臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中往往傾向于納入中度的患者而非重度，可能存在一定的選擇偏倚，造成基線變化幅度較大；后續(xù)研究中如果能夠增加入組患者數(shù)，或者增加重度患者的比例，可能會(huì)得到更顯著的療效差異。

另外，Ozanimod和Etrasimod的相關(guān)臨床試驗(yàn)中，入組患者的平均患病年限更長（>6年），在Mayo評(píng)分上可能更高，從而具有基線差異，因此臨床試驗(yàn)中的評(píng)分下降幅度可能相較于CBP-307更多。

本次試驗(yàn)人群中亞洲人占比較高（0.2mg CBP-307組為48/53，90.6%），參考以往其它競(jìng)品所開展的研究，歐美和亞裔UC患者的臨床數(shù)據(jù)是有差異的：維多珠單抗的3期研究中，日本患者安慰劑組的臨床緩解和應(yīng)答顯著高于全球患者，導(dǎo)致日本受試者給藥組的數(shù)據(jù)表現(xiàn)不如全球患者；英夫利昔單抗的3期研究中，中國患者的疾病年限相較全球要短1-2年，安慰劑組方面中國受試者的應(yīng)答率等也較全球更高。因此藥渡推測(cè)未來如果納入更多歐美患者有望得到更好的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。

Fierce Biotech、Bioworld、Jefferies和SVB Leerink等國外專業(yè)機(jī)構(gòu)均認(rèn)可本次披露的臨床結(jié)果展示出了CBP-307能夠帶來較好的臨床獲益，Jefferies還指出本次試驗(yàn)獲得的緩解率若經(jīng)安慰劑校正可能好于同靶點(diǎn)的其它競(jìng)品。另外，國內(nèi)外相關(guān)知名IBD臨床研究PI也基本認(rèn)可CBP-307目前顯示出的有效性和安全性。盡管臨床2期primary endpoint的選擇對(duì)結(jié)果的解讀造成了一些影響，但應(yīng)該不會(huì)被要求重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)未來繼續(xù)推進(jìn)3期臨床研究也不會(huì)有問題（業(yè)界不乏曾經(jīng)遇到階段性臨床結(jié)果與首要終點(diǎn)預(yù)期不符，但通過優(yōu)化后續(xù)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)最終順利獲批的例子，如吉非替尼、納武利尤單抗等）。

Piper Sandler在上個(gè)月曾專門發(fā)文回顧了CBP-307臨床前和臨床I期的數(shù)據(jù)，CBP-307對(duì)S1P1的活性（EC50）最強(qiáng)（與主要競(jìng)品相比），對(duì)S1P4和S1P5的效力明顯低于S1P1，對(duì)S1P3（已知有安全問題的受體亞型）基本沒有活性。更低的劑量下即可實(shí)現(xiàn)較強(qiáng)的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)抑制，且停藥后淋巴細(xì)胞恢復(fù)更快（<7d），與同類產(chǎn)品所公開的數(shù)據(jù)相比，CBP-307明顯縮短了治療停藥后免疫力恢復(fù)的時(shí)間，從而可降低患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。

以上這些優(yōu)點(diǎn)給予開發(fā)者足夠的信心，開發(fā)者也有理由相信，通過優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并進(jìn)一步提高患者入組質(zhì)量，CBP-307未來有望獲得更優(yōu)的臨床結(jié)果。

中國Biotech挑戰(zhàn)國際一線的必經(jīng)之路

中國創(chuàng)新藥研發(fā)的整體水平尚未進(jìn)入國際第二梯隊(duì)，以往看到許多項(xiàng)目處于兩個(gè)"10"的狀態(tài)：據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，以中位數(shù)據(jù)計(jì)算，2019-2020年中國上市1類新藥距全球First-in-class產(chǎn)品上市滯后10年；同靶點(diǎn)產(chǎn)品上市時(shí)間次序也僅保住前10，整體研發(fā)進(jìn)度的落后意味著進(jìn)入臨床研究階段可參考的信息和經(jīng)驗(yàn)較多。而對(duì)于當(dāng)前緊跟國際一線的企業(yè)來說，往往信息資源和可參考經(jīng)驗(yàn)十分有限，想要做出最適合具體項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)無疑會(huì)面臨很多的困難，會(huì)有更多探索的成分，自然無法保證做出的選擇總是合適的。故此，新藥創(chuàng)新國際化也是一條"歷盡風(fēng)雨、方現(xiàn)彩虹"的道路。挑戰(zhàn)者必須在實(shí)戰(zhàn)中勇于創(chuàng)新，持續(xù)學(xué)習(xí)并及時(shí)調(diào)整和提高，獲得突破繼而最終才能成功。

因此藥渡認(rèn)為至少需要從三個(gè)方面進(jìn)行加強(qiáng)：1、強(qiáng)化信息資源的獲取和決策參考；2、大幅度提高臨床研究相關(guān)的人才和資源投入，對(duì)可能出現(xiàn)的各種情況提前做好預(yù)案；3、善用國內(nèi)開展臨床研究的便利條件（成本控制、專家資源、政策扶持等），多方合力為項(xiàng)目保駕護(hù)航。

藥渡集團(tuán)依托自有的研發(fā)大數(shù)據(jù)、豐富的咨詢項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)和外部專家資源，愿為中國Biotech助一臂之力。

結(jié)語

以康乃德為代表的Leading biotech在自免疾病藥物創(chuàng)新趕超國際領(lǐng)先水平方面做出了積極的努力，未來康乃德將會(huì)積極尋求合作者一同拓展海內(nèi)外臨床研究，惠及更多國家的患者，和百濟(jì)神州、信達(dá)、君實(shí)、天境生物等企業(yè)并肩成為進(jìn)軍國際市場(chǎng)的積極探路者。在國際形勢(shì)復(fù)雜多變的背景下，更需要國內(nèi)研發(fā)、投資、審評(píng)等各方人士的理解和支持。涉及創(chuàng)新的靶點(diǎn)和復(fù)雜的疾病，在臨床開發(fā)過程中不斷完善和優(yōu)化會(huì)成為常態(tài)。尚在進(jìn)行中的2期研究"missed primary endpoint"并不會(huì)掩蓋其它指標(biāo)方面的積極結(jié)果，而是提示了后續(xù)優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方向。CBP-307是S1P1靶點(diǎn)的全球TOP3產(chǎn)品，在藥學(xué)特性、藥效和安全性上的優(yōu)勢(shì)提示可能有best in class的潛質(zhì)，或至少與國際一線新藥相當(dāng)，有希望為中國創(chuàng)新藥研發(fā)真正跨入國際第二梯隊(duì)添磚加瓦。

參考