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對(duì)新診斷具有IDH1突變的急性髓系白血病患者進(jìn)行的AGILE試驗(yàn)得到的首批三期結(jié)果顯示，與阿扎胞苷+安慰劑相比，采用艾伏尼布片劑（TIBSOVO®）聯(lián)合阿扎胞苷，無事件生存期和包括完全緩解、總生存期和客觀有效率在內(nèi)的各種次要預(yù)后得到改善
針對(duì)新診斷具有IDH1或IDH2突變的急性髓系白血病患者進(jìn)行的艾伏尼布或恩西地平聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固化療1期研究的最新生存期和療效結(jié)果
巴黎和波士頓2021年11月9日 /美通社/ -- 致力于為我們服務(wù)的患者帶來未來承諾的腫瘤學(xué)領(lǐng)域不斷增長的領(lǐng)導(dǎo)者施維雅今天宣布將在2021年12月11日至14日舉行的美國血液學(xué)會(huì)（ASH）第63屆年會(huì)上提交急性髓系白血?。ˋML）的新數(shù)據(jù)。
施維雅制藥首席執(zhí)行官David K. Lee表示：“我們不斷增長的腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)組合旨在解決難以治療的癌癥問題，并為有需要的患者提供新的療法。在今年的ASH會(huì)議上，我們很榮幸能夠提交新的數(shù)據(jù)，為AML患者展示顯著的臨床結(jié)果?！?/p>
施維雅集團(tuán)研發(fā)執(zhí)行副總裁Claude Bertrand表示：“我們期待能與全球醫(yī)學(xué)界分享我們的研究結(jié)果，同時(shí)利用我們在腫瘤學(xué)方面的領(lǐng)導(dǎo)地位加強(qiáng)我們對(duì)血液惡性腫瘤患者的承諾?！?/p>
施維雅在ASH上發(fā)表的摘要包括：
摘要標(biāo)題 |
第一作者 |
報(bào)告形式/編號(hào) |
演講標(biāo)題 |
演講日期/時(shí)間 |
急性髓系白血病 |
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AGILE：一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估艾伏尼布+阿扎胞苷與安慰劑+阿扎胞苷用于新診斷急性髓系白血病患者的全球、隨機(jī)、雙盲三期研究 |
Pau Montesinos（醫(yī)學(xué)博士和哲學(xué)博士）等人 |
口頭 697號(hào)摘要 |
616. 急性髓系白血病： |
2021年12月13日星期一 |
針對(duì) |
Eytan M. Stein（醫(yī)學(xué)博士）等人 |
墻報(bào) 1276號(hào)摘要 |
616. 急性髓系白血?。?br />試驗(yàn)性療法， |
2021年12月11日星期六 |
急性淋巴細(xì)胞白血病 |
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Calaspargase Pegol用于新診斷費(fèi)城陰性ALL |
Wendy Stock（醫(yī)學(xué)博士）等人 |
僅摘要 |
不適用 |
不適用 |
關(guān)于NCT03173248 AGILE 3期AML試驗(yàn)
AGILE試驗(yàn)是一項(xiàng)全球性3期、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估與阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑相比，TIBSOVO聯(lián)合阿扎胞苷用于治療新診斷但不適合接受強(qiáng)化化療的IDH1突變型AML患者的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)是EFS，其定義是從隨機(jī)化到治療失敗、從緩解到復(fù)發(fā)或任何原因造成死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）的時(shí)間。治療失敗定義為在第24周前未能實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR）。
其他關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括完全緩解率（CR率），其定義是實(shí)現(xiàn)CR的參與者的比例；總生存期（OS），其定義是從隨機(jī)化之日到任何原因造成死亡之日的時(shí)間；CR和具有部分血液恢復(fù)（CRh）率的完全緩解，其定義是實(shí)現(xiàn)CR或CRh的參與者的比例；以及客觀有效率（ORR），其定義是CR率、具有不完整血液恢復(fù)（CRi）的CR（包括具有不完整的血小板恢復(fù)的CR [CRp]）、部分緩解（PR）以及形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)（MLFS）。
關(guān)于NCT02632708 1期AML試驗(yàn)
NCT02632708是一項(xiàng)美國1期多中心臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估艾伏尼布（AG-120）或恩西地平（AG-221）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)AML誘導(dǎo)和鞏固治療的安全性。該研究計(jì)劃針對(duì)攜帶異檸檬酸脫氫酶蛋白1（IDH1）突變的受試者評(píng)估最多2個(gè)劑量水平的AG-120，以及針對(duì)攜帶異檸檬酸脫氫酶蛋白2（IDH2）突變的受試者評(píng)估最多2個(gè)劑量水平的AG-221。AG-120或AG-221將與兩種類型的AML誘導(dǎo)療法（阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素或伊達(dá)比星）和兩種類型的AML鞏固療法（米托蒽醌聯(lián)合依托泊苷[ME]或阿糖胞苷）聯(lián)合用藥。鞏固治療后，受試者可繼續(xù)接受維持治療，并每日接受單藥AG-120或AG-221治療，直至復(fù)發(fā)、出現(xiàn)不可接受的毒性或造血干細(xì)胞移植（HSCT）。該研究將在所有受試者停止研究治療后結(jié)束。主要終點(diǎn)是受試者出現(xiàn)不良事件（AE）的百分比。
其他關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括聯(lián)合誘導(dǎo)和鞏固治療時(shí)的推薦2期劑量；聯(lián)合誘導(dǎo)和鞏固治療時(shí)血漿中AG-120和AG-221的藥代動(dòng)力學(xué)；血漿中2-羥基戊二酸（2-HG）的水平；AG-120和AG-221臨床活性（根據(jù)2003年修訂的國際工作組（IWG）AML標(biāo)準(zhǔn)）。
關(guān)于NCT04817761 2/3期ALL試驗(yàn)
NCT04817761是一項(xiàng)美國2/3期多中心、開放標(biāo)簽、單組臨床試驗(yàn)，旨在確認(rèn)推薦劑量并評(píng)估使用calaspargase pegol治療22至65歲以上新診斷費(fèi)城陰性急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。該研究的主要終點(diǎn)為緩解誘導(dǎo)期第4、5和6天給藥后30天的不良事件（AE）（第1部分）、延遲強(qiáng)化期最后一次給藥后30天的不良事件（第2部分）、PAA樣品第4、5和6天的血漿天冬酰胺酶活性（PAA）（第1部分）以及血漿天冬酰胺酶活性谷值（NPAA）（第2部分）。
其他關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括緩解誘導(dǎo)期和緩解后誘導(dǎo)期的任何時(shí)候PAA水平≥0.1 U/mL；緩解誘導(dǎo)期和緩解后誘導(dǎo)期的預(yù)定時(shí)間點(diǎn)PAA水平≥0.025、≥0.1、≥0.2或≥0.4 U/mL；緩解誘導(dǎo)期第4天劑量后PAA衍生的最大濃度（Cmax）；緩解誘導(dǎo)期第4天劑量后0到21天PAA時(shí)間曲線下PAA衍生面積（AUC 0-21）（第1部分和第2部分）；微小殘留病變（MRD）；完全緩解（CR）；生存期、無事件生存期（EFS）、無病生存期（DFS）和總生存期（OS）以及2年EFS、DFS、OS、3年EFS、DFS、OS；抗藥物（calaspargase pegol）抗體（ADA）產(chǎn)生情況（第1部分和第2部分）。
關(guān)于急性髓系白血病
急性髓系白血?。ˋMM）是一種血液和骨髓癌癥，其特征表現(xiàn)為疾病迅速發(fā)展，是影響成年人的最常見急性白血病，美國每年有大約2萬個(gè)新增病例，歐洲每年大約有4.3萬個(gè)病例。 大多數(shù)AML患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)或多發(fā)的AML預(yù)后不佳。 五年生存率約為27%。 對(duì)于6-10%的AML患者來說，突變IDH1酶阻止了正常血干細(xì)胞的差異化，從而導(dǎo)致急性白血病的出現(xiàn)。
關(guān)于急性淋巴細(xì)胞白血病
急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是最常見的小兒急性白血病形式。這是一種進(jìn)展迅速的癌癥，開始于骨髓，然后擴(kuò)散到血液中，進(jìn)而可能導(dǎo)致身體其他部位出現(xiàn)問題，如脾臟、胸腺、淋巴結(jié)、肝臟、睪丸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。ALL約占全球所有白血病病例的12%，約占少兒白血病病例的80%。ALL兒童的五年生存率目前約為90%。
關(guān)于施維雅制藥
施維雅制藥有限公司是一家商用階段制藥公司，致力于創(chuàng)新并改善患者及其家人和護(hù)理人員的生活。施維雅是一家私營公司，可以自由地支配其時(shí)間和精力，將需要我們治療和護(hù)理的患者放在首位，在醫(yī)療需求未得到滿足的領(lǐng)域的創(chuàng)新將推動(dòng)其未來的增長。
作為腫瘤學(xué)領(lǐng)域不斷發(fā)展壯大的領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)，施維雅致力于尋找能夠應(yīng)對(duì)當(dāng)今挑戰(zhàn)的解決方案。該公司的腫瘤學(xué)創(chuàng)新藥物組合涵蓋各種疾病和各種腫瘤類型，旨在為更廣泛的患者提供更多挽救生命的治療。
施維雅認(rèn)為，共同創(chuàng)造對(duì)于推動(dòng)創(chuàng)新至關(guān)重要，并正在積極建立聯(lián)盟、收購、許可交易和合作伙伴關(guān)系，以提供解決方案并提高治療的可獲得性。憑借商業(yè)專長、全球影響力、科學(xué)專業(yè)知識(shí)和對(duì)卓越臨床的承諾，施維雅制藥致力于為我們所服務(wù)的患者帶來光明的前景。
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關(guān)于施維雅集團(tuán)
施維雅是一家由一個(gè)基金會(huì)管理的全球制藥集團(tuán)。施維雅的足跡遍布全球150個(gè)國家/地區(qū)，2020年的總營收達(dá)47億歐元，在全球擁有2.25萬名員工。施維雅是一個(gè)獨(dú)立的集團(tuán)，其每年將超過20%的營收投入研發(fā)。為了加速治療創(chuàng)新，造?；颊撸瘓F(tuán)致力于與學(xué)術(shù)合作伙伴、制藥集團(tuán)和生物技術(shù)公司聯(lián)合開展開放協(xié)作型創(chuàng)新。同時(shí)，集團(tuán)還將患者意見融入其活動(dòng)核心。
作為心臟病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)，施維雅集團(tuán)的目標(biāo)是成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的公認(rèn)創(chuàng)新企業(yè)。其增長建立在對(duì)心血管和代謝疾病、腫瘤、神經(jīng)科學(xué)和免疫炎癥疾病的持續(xù)承諾之上。為了促進(jìn)全人類能夠獲得醫(yī)療保健，施維雅集團(tuán)還提供一系列涵蓋大部分病癥的優(yōu)質(zhì)非專利藥物。
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*施維雅與基石藥業(yè)已就在中國大陸、中國臺(tái)灣、中國香港、中國澳門和新加坡開發(fā)和商業(yè)化TIBSOVO（艾伏尼布片劑）達(dá)成獨(dú)家合作和許可協(xié)議。
媒體聯(lián)系方式：
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本聲明還包含受各種不確定性和風(fēng)險(xiǎn)影響的前瞻性陳述。試驗(yàn)性新藥和適應(yīng)癥需經(jīng)過進(jìn)一步的科學(xué)和醫(yī)學(xué)審查和監(jiān)管批準(zhǔn)。它們未獲FDA批準(zhǔn)使用。
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本文件中的估算、策略和觀點(diǎn)乃基于過去或當(dāng)前的數(shù)據(jù)和信息，如有變更，恕不另行通知。
關(guān)于TIBSOVO®（艾伏尼布片劑）
TIBSOVO是一種異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）抑制劑，適用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的測試檢測出的攜帶依賴型IDH1突變且患有下述疾病的成年患者：
急性髓系白血?。?/u>AML）
· 患有新診斷AML，其年齡大于等于75歲或患有無法使用強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的合并癥。
· 復(fù)發(fā)性或難治性AML。
局部晚期和轉(zhuǎn)移性膽管癌
· 既往曾接受過治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性膽管癌。
重要安全信息
警告：AML分化綜合征 |
警告和預(yù)防措施
AML分化綜合征：在臨床試驗(yàn)中，25%（7/28）的新診斷AML患者和19%（34/179）的復(fù)發(fā)性或難治性AML患者接受TIBSOVO治療后出現(xiàn)分化綜合征。分化綜合征與髓細(xì)胞的快速增殖和分化有關(guān)，如果不治療，可能危及生命或可能致命。在接受TIBSOVO治療的患者中，分化綜合征包括非感染性白細(xì)胞增多、外周性水腫、發(fā)熱、呼吸困難、胸腔積液、低血壓、缺氧、肺水腫、肺炎、心包積液、皮疹、液體過負(fù)荷、腫瘤溶解綜合征和肌酐升高。在7例新診斷AML的患者中，有6例（86%）患者康復(fù)。在34例患有復(fù)發(fā)性或難治性AML的患者中，有27例（79%）患者在治療后或TIBSOVO停藥后康復(fù)。分化綜合征在服用TIBSOVO后1天至3個(gè)月出現(xiàn)，并且觀察到伴有或不伴有白細(xì)胞增多。
如果懷疑存在分化綜合征，則每12小時(shí)開始靜脈注射10毫克地塞米松（或同等劑量的替代口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇）并進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，直至病情好轉(zhuǎn)。如果觀察到伴有非感染性白細(xì)胞增多，則根據(jù)臨床指示，開始使用羥基脲或白細(xì)胞去除術(shù)治療。癥狀緩解后減少皮質(zhì)類固醇和羥基脲，并給予皮質(zhì)類固醇至少3天。分化綜合征癥狀可能會(huì)隨著皮質(zhì)類固醇和/或羥基脲治療的過早中斷而復(fù)發(fā)。如果在開始使用皮質(zhì)類固醇后，嚴(yán)重體征和/或癥狀持續(xù)超過48小時(shí)，則須中斷使用TIBSOVO，直到體征和癥狀不再嚴(yán)重為止。
QTc間期延長：患者接受TIBSOVO治療后可出現(xiàn)QT（QTc）間期延長和室性心律失常。如果同時(shí)服用TIBSOVO與已知可延長QTc間期的藥物（如抗心律失常藥物、氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥物、5-HT3受體拮抗劑）和CYP3A4抑制劑，可能會(huì)增加QTc間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)心電圖（ECG）和電解質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測。對(duì)于患有先天性長QTc綜合征、充血性心力衰竭或電解質(zhì)異常的患者，或正在服用已知可延長QTc間期的藥物的患者，可能需要更頻繁的監(jiān)測。
如果QTc增加到大于480毫秒和小于500毫秒，則中斷TIBSOVO治療。如果QTc增加到500毫秒以上，則中斷并減量TIBSOVO治療。對(duì)于發(fā)生QTc間期延長且伴有危及生命的心律失常癥狀或體征的患者，應(yīng)永久停用TIBSOVO®。
格林-巴利綜合征：格林-巴利綜合征可能會(huì)發(fā)生在接受TIBSOVO治療的患者身上。監(jiān)測服用TIBSOVO的患者是否出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和/或感覺神經(jīng)病變的新體征或癥狀，如單側(cè)或雙側(cè)無力、感覺改變、感覺異?；蚝粑щy。被診斷為患有格林-巴利綜合征的患者應(yīng)永久停用TIBSOVO。
不良反應(yīng)
· 在AML患者中，包括實(shí)驗(yàn)室異常（≥20%）在內(nèi)的最常見不良反應(yīng)為血紅蛋白下降（60%）、疲勞（43%）、關(guān)節(jié)痛（39%）、鈣降低（39%）、鈉降低（39%）、白細(xì)胞增多（38%）、腹瀉（37%）、鎂降低（36%）、水腫（34%）、惡心（33%）、呼吸困難（32%）、尿酸升高（32%）、鉀降低（32%）、堿性磷酸酶升高（30%）、粘膜炎（28%），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（27%）、磷酸酶降低（25%）、心電圖QT間期延長（24%）、皮疹（24%）、肌酐升高（24%）、咳嗽（23%）、食欲下降（22%）、肌痛（21%）、便秘（20%）和發(fā)熱（20%）。
· 在新診斷的AML患者中，最常報(bào)告的≥3級(jí)不良反應(yīng)（≥5%）為疲勞（14%）、分化綜合征（11%）、心電圖QT間期延長（11%）、腹瀉（7%）、惡心（7%）和白細(xì)胞增多癥（7%）。嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥5%）為分化綜合征（18%）、心電圖QT間期延長（7%）和疲勞（7%）。發(fā)生一例可逆性后部腦病綜合征（PRES）。
· 在復(fù)發(fā)性或難治性AML患者中，最常報(bào)告的≥3級(jí)不良反應(yīng)（≥5%）為分化綜合征（13%）、心電圖QT間期延長（10%）、呼吸困難（9%）、白細(xì)胞增多（8%）和腫瘤溶解綜合征（6%）。嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥5%）為分化綜合征（10%）、白細(xì)胞增多（10%）和心電圖QT間期延長（7%）。發(fā)生1例進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）。
· 在膽管癌患者中，最常見的不良反應(yīng)（≥15%）為疲勞（43%）、惡心（41%）、腹痛（35%）、腹瀉（35%）、咳嗽（27%）、食欲減退（24%）、腹水（23%）、嘔吐（23%）、貧血（18%）和皮疹（15%）。最常見的實(shí)驗(yàn)室異常（≥10%）為血紅蛋白下降（40%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（34%）和膽紅素升高（30%）。
藥物相互作用
強(qiáng)效或中效CYP3A4抑制劑：使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑時(shí)減低TIBSOVO劑量。監(jiān)測患者QTc間期延長風(fēng)險(xiǎn)是否增加。
強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑：避免與TIBSOVO伴隨使用。
YP3A4敏感底物：避免與TIBSOVO伴隨使用。
QTc延長藥物:避免與TIBSOVO伴隨使用。如果無法避免同時(shí)用藥，請(qǐng)監(jiān)測患者QTc間期延長風(fēng)險(xiǎn)是否增加。
哺乳期
由于許多藥物可在人乳中排泌，并且母乳喂養(yǎng)的兒童可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此建議女性在接受TIBSOVO治療期間以及最后一次給藥后至少1個(gè)月內(nèi)不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
請(qǐng)查看完整的處方信息，包括針對(duì)AML患者的黑框警告。
關(guān)于IDHIFA®（恩西地平）
IDHIFA®（恩西地平）適用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的測試檢測出的攜帶異檸檬酸脫氫酶-2（IDH2）突變的復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）急性髓系白血?。ˋML）成年患者。
重要安全信息
警告：分化綜合征 |
警告和預(yù)防措施
分化綜合征：見黑框警告。 在臨床試驗(yàn)中，14%接受IDHIFA治療的患者出現(xiàn)過分化綜合征，如果不治療，可能會(huì)危及生命或致命。分化綜合征在服用IDHIFA后1天至5個(gè)月出現(xiàn)，并且觀察到伴有或不伴有白細(xì)胞增多。在接受IDHIFA治療的患者中，出現(xiàn)的癥狀包括以呼吸困難和/或缺氧為代表的急性呼吸窘迫，需要補(bǔ)充氧氣；肺浸潤和胸腔積液；腎損害；發(fā)燒；淋巴結(jié)?。还峭?；外周水腫伴體重迅速增加；心包積液。此外還觀察到血液、腎臟和多器官功能障礙。如果懷疑存在分化綜合征，開始全身皮質(zhì)類固醇和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，直到癥狀改善。僅在癥狀消失后才減少皮質(zhì)類固醇。分化綜合征癥狀可能會(huì)隨著皮質(zhì)類固醇的過早停用而復(fù)發(fā)。如果在開始使用皮質(zhì)類固醇后，需要插管或呼吸機(jī)支持的嚴(yán)重肺部癥狀和/或腎功能不全持續(xù)超過48小時(shí)，則須中斷IDHIFA，直到體征和癥狀不再嚴(yán)重為止。建議住院密切觀察和監(jiān)測有肺部和/或腎臟表現(xiàn)的患者。
胚胎-胎兒毒性：根據(jù)動(dòng)物胚胎-胎兒毒性研究，如果給孕婦服用IDHIFA，可能會(huì)造成胚胎-胎兒損傷。建議有生殖潛力的女性和伴侶有生殖潛力的男性在IDHIFA治療期間以及最后一次給藥后至少2個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕措施。告知孕婦對(duì)胎兒存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
不良反應(yīng)
· 最常見的不良反應(yīng)（≥20%）包括總膽紅素升高（81%）、鈣降低（74%）、惡心（50%）、腹瀉（43%）、鉀降低（41%）、嘔吐（34%）、食欲減退（34%）和磷降低（27%）
· 最常報(bào)告的≥3級(jí)不良反應(yīng)（≥5%）包括總膽紅素升高（15%）、鉀降低（15%）、磷降低（8%）、鈣降低（8%）、腹瀉（8%）、分化綜合征（7%）、非感染性白細(xì)胞增多（6%）、腫瘤溶解綜合征（6%）和惡心（5%）
· 77.1%的患者出現(xiàn)過嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2%）為白細(xì)胞增多（10%）、腹瀉（6%）、惡心（5%）、嘔吐（3%）、食欲減退（3%）、腫瘤溶解綜合征（5%）和分化綜合征（8%）。嚴(yán)重分化綜合征事件包括發(fā)熱、急性腎衰竭、缺氧、呼吸衰竭和多器官衰竭
藥物相互作用
聯(lián)合服用IDHIFA會(huì)增加OATP1B1、OATP1B3、BCRP和P-糖蛋白（P-gp）底物的暴露量，這可能會(huì)提高這些底物不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。如果同時(shí)用藥，應(yīng)按照相應(yīng)處方信息中的建議和臨床指示，減少底物的劑量。
哺乳期
由于母乳喂養(yǎng)的兒童可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此建議女性在接受IDHIFA治療期間以及最后一次給藥后至少2個(gè)月內(nèi)不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
請(qǐng)查看完整的處方信息，包括黑框警告。
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禁忌
· 嚴(yán)重過敏反應(yīng)史
· L-天冬酰胺酶治療期間嚴(yán)重血栓形成史
· 既往L-天冬酰胺酶治療期間重癥胰腺炎病史
· 既往L-天冬酰胺酶治療期間嚴(yán)重出血事件史
· 嚴(yán)重肝損傷
警告和預(yù)防措施
超敏反應(yīng)：ASPARLAS臨床試驗(yàn)出現(xiàn)過3級(jí)和4級(jí)超敏反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)），發(fā)生率為7%至21%。由于存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，所以必須在配備復(fù)蘇設(shè)備和其他必要過敏反應(yīng)治療藥物的臨床環(huán)境中使用ASPARLAS。給藥后觀察患者1小時(shí)。對(duì)有嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者停止使用ASPARLAS。
胰腺炎：ASPARLAS臨床試驗(yàn)有出現(xiàn)胰腺炎病例，發(fā)病率為12%至16%。告知患者胰腺炎的體征和癥狀，如果不治療，可能會(huì)致命。評(píng)估血清淀粉酶和/或脂肪酶水平，以識(shí)別胰腺炎癥的早期跡象。如果懷疑患有胰腺炎，停止使用ASPARLAS。如果確診胰腺炎，不要恢復(fù)使用ASPARLAS。
血栓：ASPARLAS臨床試驗(yàn)出現(xiàn)過嚴(yán)重的血栓形成事件（包括矢狀竇血栓形成），發(fā)生率為9%至12%。對(duì)發(fā)生嚴(yán)重血栓事件的患者停止使用ASPARLAS。
出血：出現(xiàn)過與凝血酶原時(shí)間（PT）增加、部分凝血活酶時(shí)間（PTT）增加和低纖維蛋白原血癥相關(guān)的出血。用凝血參數(shù)（包括PT、PTT和纖維蛋白原）評(píng)估有出血體征和癥狀的患者?？紤]對(duì)重度或有癥狀的凝血病患者采取合適的替代療法。
肝毒性：可能會(huì)發(fā)生肝毒性和肝功能異常，包括轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素（直接和間接）升高以及血清白蛋白和血漿纖維蛋白原降低。在最后一次服用ASPARLAS后6周的治療周期（包括ASPARLAS）內(nèi)，至少要每周評(píng)估膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的肝毒性，停止使用ASPARLAS，并提供支持治療。
不良反應(yīng)
對(duì)于接受ASPARLAS聯(lián)合多藥化療的患者，DFCI臨床試驗(yàn)中最常見的3級(jí)及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）包括轉(zhuǎn)氨酶升高（52%）、膽紅素升高（20%）、胰腺炎（18%）和異常凝血研究（14%）。其中有1例致命的不良反應(yīng)（慢性胰腺炎合并胰腺假性囊腫的多器官衰竭）。并非所有1級(jí)和2級(jí)不良反應(yīng)都得到前瞻性地收集。
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培門冬酶重要安全信息
禁忌
· 對(duì)培門冬酶或任何賦形劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史，包括過敏反應(yīng)。
· L-天冬酰胺酶治療前嚴(yán)重血栓形成史。
· 胰腺炎病史，包括與既往L-天冬酰胺酶治療相關(guān)的胰腺炎。
· L-天冬酰胺酶治療前嚴(yán)重出血事件史。
· 嚴(yán)重肝損傷。
警告和預(yù)防措施
過敏反應(yīng)和嚴(yán)重超敏反應(yīng)：可能發(fā)生過敏反應(yīng)和嚴(yán)重超敏反應(yīng)。已知對(duì)大腸桿菌衍生的L-天冬酰胺酶制劑過敏的患者，發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。給藥后在配備復(fù)蘇設(shè)備和其他必要過敏反應(yīng)治療藥物的環(huán)境中觀察患者1小時(shí)。對(duì)有嚴(yán)重超敏反應(yīng)的患者停止使用培門冬酶。
血栓：可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的血栓事件，包括矢狀竇血栓形成。對(duì)發(fā)生有嚴(yán)重血栓事件的患者停止使用培門冬酶。
胰腺炎：可能會(huì)出現(xiàn)胰腺炎。出現(xiàn)過致命后果。告知患者胰腺炎的體征和癥狀。對(duì)懷疑患有胰腺炎的患者停止使用培門冬酶。如果確診胰腺炎，不要恢復(fù)使用培門冬酶。
葡萄糖不耐受：葡萄糖不耐受可能發(fā)生，并且在某些情況下是不可逆的。監(jiān)測血清葡萄糖。
出血：可能會(huì)出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間增加、部分凝血活酶時(shí)間增加和低纖維蛋白原血癥。用凝血參數(shù)（包括PT、PTT和纖維蛋白原）評(píng)估有出血體征和癥狀的患者?？紤]對(duì)重度或有癥狀的凝血病患者采取合適的替代療法。
肝毒性：可能會(huì)出現(xiàn)肝毒性和肝功能異常。在最后一次給藥后至少6周的治療周期內(nèi)，至少要每周評(píng)估膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的肝毒性，停止服用培門冬酶。
不良反應(yīng)
培門冬酶最常見的3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)（>5%）包括血白蛋白減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、高甘油三酯血癥、高血糖、膽紅素升高、胰腺炎、異常凝血研究、栓塞和血栓事件以及超敏反應(yīng)。
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參考文獻(xiàn)
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3. 國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果計(jì)劃。癌癥統(tǒng)計(jì)事實(shí)：急性髓系白血病（AML）。https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. 最近訪問日期：2021年7月。
4. 美國癌癥協(xié)會(huì)。急性髓系白血?。ˋML）。 https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf。訪問日期：2021年7月。
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