紐約2021年1月14日 /美通社/ -- 美國(guó)紐約的一家生物技術(shù)和癌癥藥物發(fā)現(xiàn)公司DarwinHealth, Inc.宣布，2021年1月11日的《細(xì)胞》在線出版物發(fā)表了一份具有里程碑意義的論文“一種模塊化的主要調(diào)控因子布局控制癌癥的轉(zhuǎn)錄身份”^1,2，其中哥倫比亞大學(xué)和DarwinHealth的科學(xué)家應(yīng)用了VIPER（通過(guò)強(qiáng)化調(diào)控分析對(duì)蛋白質(zhì)活性進(jìn)行虛擬推斷 ）分析算法，從而識(shí)別在整個(gè)癌癌亞型連續(xù)體中起作用的復(fù)發(fā)性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（“腫瘤檢查點(diǎn)”）。

這篇研究論文由哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系的第一作者Evan Paull博士與DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng)始人Andrea Califano教授和首席科學(xué)官 Mariano Alvarez博士以及其他研究人員共同提出結(jié)果并進(jìn)行了分析，其中使用新穎的Multi-Omics主要調(diào)節(jié)因子分析框架（MOMA），確認(rèn)了告知DarwinHealth技術(shù)的基礎(chǔ)范例。

本次研究由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院和Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Economicos y Transformacion Digital（西班牙）提供資金，研究表明，相同腫瘤亞型中個(gè)體患者內(nèi)的不同遺傳改變誘導(dǎo)相同主要調(diào)節(jié)因子蛋白質(zhì)的異常活性，從而維持該亞型的轉(zhuǎn)錄身份。此外，該研究還表明，主要調(diào)節(jié)因子在小型超連接的模塊主調(diào)節(jié)因子塊（MRB）中運(yùn)行，這些模塊機(jī)械地控制了癌細(xì)胞存活所必需的關(guān)鍵癌癥特征。

使用VIPER技術(shù)，《細(xì)胞》中報(bào)道的結(jié)果提供了迄今為止最全面的確認(rèn)之一，即基于網(wǎng)絡(luò)的專有方法在癌癥治療靶標(biāo)識(shí)別中的價(jià)值。后者已由哥倫比亞大學(xué)獨(dú)家授權(quán)給DarwinHealth，用于將科研成果進(jìn)行商業(yè)轉(zhuǎn)化。《細(xì)胞》出版物得出的結(jié)論是，“總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明，MRB可能為在不同腫瘤情況下實(shí)施相同癌癥標(biāo)志提供補(bǔ)充的‘分子配方’”

“這些數(shù)據(jù)支持了Oncotecture假說(shuō)，這表明比先前懷疑的更大和更細(xì)的谷物突變庫(kù)可能是誘導(dǎo)MR異?；顒?dòng)和實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄腫瘤身份的原因，”Califano博士解釋說(shuō)，“這個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果還證實(shí)，基于腫瘤檢查點(diǎn)的主要調(diào)節(jié)因子在癌癥中實(shí)施了調(diào)節(jié)瓶頸，從而導(dǎo)致了多種功能突變的影響?！彼a(bǔ)充說(shuō)：“重要的是，定義每種亞型的腫瘤檢查點(diǎn)可以被解構(gòu)為幾個(gè)激活和失活的主要調(diào)節(jié)因子塊的非常具體的組合，具體來(lái)說(shuō)，本研究中確定了24個(gè)。MRB可潛在調(diào)節(jié)實(shí)施和維持腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄身份所需的互補(bǔ)遺傳程序，這種程序增強(qiáng)癌細(xì)胞行為的關(guān)鍵方面，并決定對(duì)特定藥物和治療干預(yù)的敏感性。”

該研究提供了一個(gè)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的路線圖，用于識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn)，這些潛在的治療靶點(diǎn)可能會(huì)有益于112種腫瘤亞型中的每一種，而這些患者的大部分亞型均受益，而不受其突變狀態(tài)的影響，這就是分析得出的特征。因此，作者指出：“與遺傳學(xué)相比，它與轉(zhuǎn)錄細(xì)胞狀態(tài)已成為更準(zhǔn)確的藥物敏感性預(yù)測(cè)指標(biāo)的這一觀點(diǎn)相一致，這表明基于MR的分析可能比通過(guò)基于遺傳的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的潛在治療靶標(biāo)更容易處理?！?/p>

這些研究發(fā)現(xiàn)和計(jì)劃的后續(xù)研究可能會(huì)以大量的重要方式改變癌癥分類方案的發(fā)展軌跡，并改變基于精確的藥物發(fā)現(xiàn)方法的發(fā)展途徑。《細(xì)胞》中報(bào)道的方法和結(jié)果向癌癥研究和臨床界介紹了一種用于對(duì)癌癥亞型進(jìn)行分類的全新方法 -- 實(shí)質(zhì)上，根據(jù)下游調(diào)節(jié)因子瓶頸的組成對(duì)它們進(jìn)行分類，MRB的獨(dú)特組成代表了可靶向的腫瘤依賴性，與標(biāo)準(zhǔn)突變特征無(wú)關(guān)。實(shí)際上，正在進(jìn)行的研究表明，這些基于MR的腫瘤檢查點(diǎn)是比突變本身更可靠地用于癌細(xì)胞治理開(kāi)關(guān)。因此，這種全新數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的負(fù)責(zé)癌細(xì)胞行為（和治療靶向的敏感性）的分子種類（即包含腫瘤檢查點(diǎn)的MR蛋白）的分類法代表了一種范式轉(zhuǎn)變，開(kāi)啟了對(duì)癌癥患者臨床護(hù)理前線有轉(zhuǎn)化影響的探究和應(yīng)用的多種途徑。

DarwinHealth 首席執(zhí)行官Gideon Bosker說(shuō)：“《細(xì)胞》報(bào)道的新分子分類為識(shí)別和測(cè)試可能導(dǎo)致“調(diào)節(jié)因子網(wǎng)絡(luò)避孕”狀態(tài)的藥物奠定了基礎(chǔ)，即可禁用或破壞維持并永久保持癌細(xì)胞狀態(tài)的檢查點(diǎn)控制程序的形成。”

重要的是，由哥倫比亞的Califano和Alvarez開(kāi)發(fā)的VIPER技術(shù)，使主要調(diào)節(jié)因子的識(shí)別成為可能，該技術(shù)已給與DarwinHealth獨(dú)家許可。VIPER可根據(jù)廉價(jià)且易于獲得的基因表達(dá)譜（通過(guò)mRNA測(cè)序進(jìn)行測(cè)量）精確測(cè)量蛋白質(zhì)活性。就像恒溫器保持恒定的室溫一樣，由VIPER推斷的主要調(diào)節(jié)因子會(huì)合并成復(fù)雜的自動(dòng)調(diào)節(jié)模塊（腫瘤檢查點(diǎn)），這些模塊對(duì)于隨著時(shí)間的推移始終保持癌細(xì)胞的編程惡性狀態(tài)是充要條件。 

“包含腫瘤檢查點(diǎn)的主要調(diào)節(jié)因子蛋白的協(xié)調(diào)活性激活了癌細(xì)胞所需的關(guān)鍵標(biāo)志性程序?！盌arwinHealth CSO的 Alvarez博士解釋說(shuō)， “它們中有控制沒(méi)有檢查的擴(kuò)散、遷移和轉(zhuǎn)移進(jìn)程的藥物，同時(shí)抑制了控制程序性細(xì)胞死亡（或凋亡）和免疫系統(tǒng)檢測(cè)的其他主要功能，以及其他可以防止腫瘤形成的功能。實(shí)質(zhì)上，通過(guò)將遺傳信息和突變信息傳遞到離散的下游調(diào)節(jié)因子聯(lián)結(jié)中，腫瘤檢查點(diǎn)中的主要調(diào)節(jié)因子開(kāi)始并維持癌細(xì)胞的生物學(xué)和行為特征?！?

“在DarwinHealth，我們使用了由科學(xué)家和聯(lián)合創(chuàng)始人研發(fā)的取得專利權(quán)的基于VIPER的專有技術(shù)的整譜，可準(zhǔn)確重復(fù)地量化主要調(diào)節(jié)因子的活動(dòng)?！盉osker博士解釋說(shuō)，“從現(xiàn)實(shí)世界可行的精確腫瘤學(xué)角度來(lái)看，我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了基于VIPER的特定診斷試驗(yàn)，包括DarwinOncoTreat和DarwinOncoTarget，以查明可以逆轉(zhuǎn)整個(gè)腫瘤檢查點(diǎn)或特定主要調(diào)節(jié)因子活性的藥物。這些算法已獲得紐約和加利福尼亞州的CLIA認(rèn)證，并且正在進(jìn)行臨床使用，包括一些正在進(jìn)行的臨床試用?！被谶@項(xiàng)技術(shù)的首次臨床試用采用了HDAC6抑制劑ricolinostat和NAB-paclitaxel的組合，已表明對(duì)響應(yīng)者和非響應(yīng)者的預(yù)測(cè)幾乎達(dá)到100%的準(zhǔn)確度，這在最近審查的原稿中已有報(bào)道，具體請(qǐng)見(jiàn)MedRxiv（medRxiv 2020.04.23.20066928）。

DarwinHealth基于腫瘤學(xué)的“發(fā)掘比基因更深入”的探索框架和《細(xì)胞》 論文中所述的相關(guān)技術(shù)，將繼續(xù)利用實(shí)驗(yàn)性的和基于計(jì)算的推理方法的補(bǔ)充組合，以完全機(jī)械化地（而不是憑經(jīng)驗(yàn)）識(shí)別新癌癥靶標(biāo)、有效的藥物和biomarker，符合《細(xì)胞》報(bào)道的策略。

此外，該公司的藥物和新型癌癥靶標(biāo)探索計(jì)劃，包括DarwinOncoMarker，化合物到臨床（C2C）和新型癌癥靶標(biāo)計(jì)劃（NCTI）平臺(tái)，可使其科學(xué)團(tuán)隊(duì)獨(dú)立或與生物制藥合作伙伴合作，將癌癥最脆弱和最穩(wěn)定的地方（更具體地說(shuō)，在由腫瘤檢查點(diǎn)實(shí)施的調(diào)節(jié)界面處）作為靶點(diǎn)。

這些已經(jīng)在領(lǐng)先的科學(xué)和醫(yī)學(xué)期刊上廣泛發(fā)表的DarwinHealth技術(shù)和方法，目前正在全球眾多臨床試用中進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)使用基于主要調(diào)節(jié)因子的分析，并利用其比單獨(dú)通過(guò)基于基因的方法更可行的治療靶標(biāo)的能力（進(jìn)而擴(kuò)展為探索更有效的藥物），這些得到確認(rèn)的方法有望解決與更傳統(tǒng)的、以突變?yōu)橹行牡木珳?zhǔn)腫瘤學(xué)方法有關(guān)的精度不足缺陷，因?yàn)槠渲性S多方法都無(wú)法完全實(shí)現(xiàn)其最初的承諾。

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關(guān)于DarwinHealth 

DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine是一家專注于生物技術(shù)的“癌癥前沿”公司，由首席執(zhí)行官醫(yī)學(xué)博士Gideon Bosker、Clyde的Andrea Califano教授和哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系化學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)教授兼主任Helen Wu共同創(chuàng)立。該公司的技術(shù)是由Califano實(shí)驗(yàn)室在過(guò)去15年中開(kāi)發(fā)的，并獲得了哥倫比亞大學(xué)的獨(dú)家許可。 

DarwinHealth利用專有的系統(tǒng)生物學(xué)算法將幾乎每位癌癥患者與最有可能產(chǎn)生成功治療結(jié)果的藥物和藥物組合進(jìn)行虛擬匹配?！扒∏∠喾?，這些相同的算法也可以優(yōu)先考慮針對(duì)潛在人類腫瘤的研究藥物和化合物組合，以及針對(duì)新型癌癥的靶標(biāo)，”Bosker博士解釋道，“這對(duì)于尋求同時(shí)優(yōu)化其藥物管道并探索機(jī)械可行的新型癌癥靶標(biāo)和和藥物-腫瘤序列的制藥公司來(lái)說(shuō)具有不可估量的價(jià)值?！?/p>

DarwinHealth的使命宣言是部署植根于系統(tǒng)生物學(xué)的新技術(shù)，以改善癌癥治療的臨床效果。其核心技術(shù)（VIPER算法）可以識(shí)別出主要調(diào)節(jié)因子蛋白的緊密結(jié)合模塊，這些蛋白代表了癌癥中一類新的有效治療靶標(biāo)。這種方法在兩個(gè)互補(bǔ)的方面得到應(yīng)用：首先，DarwinHealth的技術(shù)支持在癌細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子邏輯的更基礎(chǔ)、更深層次的狀態(tài)下，系統(tǒng)地識(shí)別和驗(yàn)證可用藥物治療的靶標(biāo)，因此，我們和我們的科學(xué)合作伙伴可以基于基本的和更普遍的腫瘤依賴性及機(jī)制，對(duì)下一代可行性加以利用。其次，從藥物開(kāi)發(fā)和探索的角度來(lái)看，這些技術(shù)能夠基于主要的調(diào)節(jié)因子和這些靶標(biāo)的上游調(diào)節(jié)劑來(lái)識(shí)別潛在的、可用藥物治療的新型靶標(biāo)。這是DarwinHealth的直腸癌治療方法的重點(diǎn)，它著重于闡明和靶向腫瘤檢查點(diǎn)，提供了最重要的解決方案和重新定位路線圖，以推進(jìn)精準(zhǔn)癌癥藥物的探索和治療。 

DarwinHealth所采用的基于精確醫(yī)學(xué)的專有方法得到了其科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)者撰寫(xiě)的大量科學(xué)文獻(xiàn)的支持，其中包括共同開(kāi)發(fā)公司關(guān)鍵計(jì)算基礎(chǔ)架構(gòu)的DarwinHealth首席科學(xué)官M(fèi)ariano Alvarez博士。這些專有策略通過(guò)整合來(lái)自生物信息學(xué)、體外和體內(nèi)分析的數(shù)據(jù)，利用逆向工程，來(lái)分析癌細(xì)胞的全基因組調(diào)節(jié)因子和信號(hào)邏輯。 這提供了一個(gè)完全集成的藥物表征和探索平臺(tái)，其目的是闡明、加速并確認(rèn)藥物資產(chǎn)的精確發(fā)展軌跡，從而可以充分發(fā)揮其臨床和商業(yè)潛力。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)：www.DarwinHealth.com.

¹《細(xì)胞》184, 1–18，2021年1月21日（紙質(zhì)版）
²《細(xì)胞》 （2021年1月11日在線出版物）
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420316172?dgcid=author

標(biāo)志 - https://mma.prnasia.com/media2/1418324/Darwin_Health_Logo.jpg?p=medium600