普林斯頓2020年3月12日 /美通社/ -- 百時(shí)美施貴寶（NYSE:BMY）3月11日宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)納武利尤單抗1 mg/kg 聯(lián)合伊匹木單抗3 mg/kg（靜脈注射）用于治療既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者^[1],[2]。此次FDA加速批準(zhǔn)該適應(yīng)癥主要是基于CheckMate -040 1/2期臨床試驗(yàn)中納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗隊(duì)列所觀察到的客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）^[1],[2],[3]。針對該適應(yīng)癥的進(jìn)一步批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)對其臨床獲益的證實(shí)與描述^[1],[2]。                    

“肝細(xì)胞癌是一種高度惡性的疾病，患者亟需多元化的治療手段^[4],[5],[6]。”南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院與諾里斯綜合癌癥中心首席研究員、臨床醫(yī)學(xué)副教授及一期臨床負(fù)責(zé)人Anthony B. El-Khoueiry博士表示，“根據(jù)CheckMate -040臨床試驗(yàn)結(jié)果，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗隊(duì)列中所觀察到的客觀緩解率凸顯了雙免疫療法用于經(jīng)治肝細(xì)胞癌患者的潛力^[1]。”

CheckMate -040臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過至少28個(gè)月^[1]的隨訪，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者隊(duì)列中的治療客觀緩解率達(dá)33%（16/49; 95% CI: 20-48），其中8%患者（4/49）獲得完全緩解（CR），24%患者（12/49）獲得部分緩解（PR）^[1]。緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）自4.6至30.5個(gè)月以上，其中88%的受試者緩解持續(xù)至少6個(gè)月，56%持續(xù)至少12個(gè)月，31%持續(xù)至少24個(gè)月^[1]。上述客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR） 由盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會（BICR）根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST v 1.1）評估^[1]。當(dāng)BICR采用改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評估，客觀緩解率（ORR）達(dá)35%（17/49; 95% CI: 22-50），其中12%患者 （6/49）獲得完全緩解，22% 患者（11/49）獲得部分緩解^[1]。

納武利尤單抗與以下警告和注意事項(xiàng)相關(guān)，包括免疫介導(dǎo)的非感染性肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌病變、腎炎及腎功能不全、皮膚不良反應(yīng)、腦炎、其他不良反應(yīng)；輸液反應(yīng)；胚胎-胎兒毒性。此外，當(dāng)納武利尤單抗聯(lián)合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者時(shí)，死亡率可能上升，因此不推薦在受控的臨床試驗(yàn)外使用^[1]。請參閱以下重要安全信息部分，包括關(guān)于伊匹木單抗相關(guān)的免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的黑框警告，以及CheckMate -040試驗(yàn)中的安全信息。

“在美國，肝癌發(fā)病率正逐年升高。肝細(xì)胞癌是最為常見且高度惡性的類型^{[4],[5],[6],[7],[8],[9]}?！?/span>Blue Faery: The Adrienne Wilson肝癌協(xié)會主席及創(chuàng)始人Andrea Wilson認(rèn)為，“此次獲批為既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者提供了全新的治療選擇并為他們帶來了更多希望^[1]?！?/p>

納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗是目前唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥的雙免疫療法，其通過靶定兩個(gè)不同的檢查點(diǎn)（PD-1和CTLA-4）且以互補(bǔ)方式展現(xiàn)潛在的協(xié)同作用機(jī)制^[1]。        

“我們認(rèn)為，罹患肝細(xì)胞癌這類高度惡性癌癥的患者亟需兼具臨床意義和持久獲益的全新治療選擇?！卑贂r(shí)美施貴寶公司美國總經(jīng)理及腫瘤、免疫學(xué)及心血管負(fù)責(zé)人Adam Lenkowsky表示，“此項(xiàng)獲批是我們在免疫腫瘤治療領(lǐng)域不斷開拓創(chuàng)新的又一次傳承，也是我們致力于通過科學(xué)改變患者生命邁出的重要一步?！?/p>

此前，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于經(jīng)治肝細(xì)胞癌已被FDA授予突破性療法認(rèn)定及優(yōu)先審評資格。

關(guān)于CheckMate-040試驗(yàn)設(shè)計(jì)

CheckMate -040 （NCT01658878）是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的1/2期臨床研究，包含一組納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或索拉非尼不耐受的肝細(xì)胞癌患者隊(duì)列^[1],[10]。PD-L1表達(dá)和不表達(dá)患者均可納入此研究^[3]。主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的肝細(xì)胞癌，肝硬化狀態(tài)為Child-Pugh A級^[1]。其他入組標(biāo)準(zhǔn)包括活動性HCV感染、活動性HBV感染，或非感染的患者^[1],[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)包括患有活動性自身免疫性疾病、腦轉(zhuǎn)移、肝性腦病病史、臨床顯著腹水、HIV感染、以及活動性HBV和HCV共感染、或HBV和HDV共感染^[1]。已知的纖維板層肝細(xì)胞癌、肉瘤樣肝細(xì)胞癌，以及患有混合型肝細(xì)胞癌-膽管細(xì)胞癌的患者亦不可納入研究^[3]。共計(jì)49例患者接受了4劑每三周一次的納武利尤單抗 1mg/kg（靜脈注射）聯(lián)合伊匹木單抗 3mg/kg（靜脈注射）治療，之后每兩周一次使用納武利尤單抗240mg治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性^[1]。主要療效結(jié)局為由BICR根據(jù)RECIST v1.1和mRECIST^[1]評估的客觀緩解率及緩解持續(xù)時(shí)間^[1]。

CheckMate-040試驗(yàn)安全信息（節(jié)選）

CheckMate -040在49例患者中評估了使用納武利尤單抗1 mg/kg聯(lián)合 伊匹木單抗 3 mg/kg治療的安全性^[1]。59%接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)^[1]。29%的患者中斷治療，65%的患者因不良反應(yīng)延遲治療^[1]?；颊咧袌?bào)告≥4%的嚴(yán)重不良反應(yīng)為發(fā)熱、腹瀉、貧血、AST升高、腎上腺功能不全、腹水、食管靜脈曲張破裂出血、低鈉血癥、血膽紅素升高和非感染性肺炎^[1]。最常見的不良反應(yīng)（超過20%患者報(bào)告）為皮疹（53%）、瘙癢（53%）、肌肉骨骼疼痛（41%）、腹瀉（39%）、咳嗽（37%）、食欲下降（35%）、疲勞（27%）、發(fā)熱（27%）、腹痛（22%）、頭痛（22%）、惡心（20%）、頭暈（20%）、甲狀腺功能減退（20%）和體重下降（20%）^[1]。

*目前，伊匹木單抗尚未在中國大陸獲批。

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