中國(guó)蘇州和美國(guó)馬里蘭州羅克維爾市2020年3月9日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥 (6855.HK) 今日宣布，公司臨床開發(fā)階段1類新藥Bcl-2抑制劑APG-2575日前接連獲得美國(guó)FDA兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)許可，將分別開展作為單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病 (Chronic Lymphocytic Leukemia, r/r CLL) /小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (Small Lymphocytic Lymphoma, r/r SLL) 的Ib/ II期研究；作為單藥或聯(lián)合治療華氏巨球蛋白血癥 (Waldenström Macroglobulinemia, WM) 的Ib /II期研究。此外，APG-2575日前還在中國(guó)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物審評(píng)中心 (CDE) 臨床許可，將開展單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病 (Acute myeloid leukemia, r/r AML) 的Ib期研究。

APG-2575是亞盛醫(yī)藥臨床開發(fā)階段的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬用于治療多種血液惡性腫瘤。以Bcl-2家族蛋白為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)多年來(lái)被證實(shí)是極其困難的，但2016年4月在美國(guó)成功上市的Bcl-2選擇性抑制劑Venclexta為該靶點(diǎn)藥物的開發(fā)提供了強(qiáng)有力的臨床驗(yàn)證依據(jù)。APG-2575則是在全球?qū)用胬^Venclexta之后罕有的進(jìn)入臨床開發(fā)階段的Bcl-2選擇性抑制劑。APG-2575去年在中國(guó)啟動(dòng)血液腫瘤的I期臨床研究，成為首個(gè)進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)Bcl-2選擇性抑制劑。

此前，APG-2575針對(duì)治療血液腫瘤的I期臨床試驗(yàn)已在美國(guó)和澳大利亞啟動(dòng),迄今未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT）以及Bcl-2抑制劑常見(jiàn)的腫瘤溶解綜合征（TLS），顯示了APG-2575在臨床試驗(yàn)中的良好的安全性。正是基于APG-2575良好的臨床前數(shù)據(jù)及早期臨床數(shù)據(jù)，亞盛醫(yī)藥針對(duì)APG-2575在聯(lián)合CD20 單抗、BTK抑制劑等藥物治療CLL/SLL、WM、AML的Ib/ II期研究接連獲得中美兩國(guó)藥監(jiān)部門的臨床許可。

• APG-2575單藥或聯(lián)合利妥昔單抗（rituximab）/acalabrutinib治療復(fù)發(fā)難治CLL/SLL患者的Ib/ II期研究

該項(xiàng)研究為全球多中心、開放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評(píng)估APG-2575單藥或者聯(lián)合rituximab/acalabrutinib治療復(fù)發(fā)難治CLL/SLL患者的安全性、耐受性，并初步評(píng)估有效性。

CLL/SLL是一種成熟 B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率最高的成人白血病，約占所有白血病的 30%，年發(fā)病率2-6/10萬(wàn)人，65歲以上高達(dá)12.8/10萬(wàn)人[1]。CLL發(fā)病率在亞洲國(guó)家雖較歐美低，但近年呈上升趨勢(shì)，具有發(fā)病年齡低、侵襲度高等特點(diǎn)。盡管一線方案明顯提高CLL患者初治緩解率，但需長(zhǎng)期服藥控制病情，一旦復(fù)發(fā)往往預(yù)后極差。而近期研究發(fā)現(xiàn)，BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）聯(lián)合Bcl-2抑制劑治療CLL具有深度反應(yīng)率高的優(yōu)點(diǎn)，甚至有可能變長(zhǎng)期治療為有限周期治療，為CLL患者臨床治愈和停藥提供可能。這無(wú)疑也為APG-2575的聯(lián)合用藥探索提供了基礎(chǔ)。

• APG-2575單藥或聯(lián)合依魯替尼（ibrutinib）/利妥昔單抗（rituximab）治療WM患者的Ib/ II期研究

該項(xiàng)研究為全球多中心、開放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評(píng)估APG-2575單藥或者聯(lián)合依魯替尼（ibrutinib）/利妥昔單抗（rituximab）治療WM患者的安全性、耐受性、PK特征及初步的療效觀察。

WM是一種少見(jiàn)的惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤。目前指南推薦的WM的治療方案客觀緩解率(ORR) 可達(dá)到80%，但是很好部分緩解（VGPR）以上的較深緩解率很低（20%左右或更低），較多患者最終會(huì)復(fù)發(fā)或進(jìn)展。同時(shí)，WM的中位發(fā)病年齡在70歲左右，患者身體狀態(tài)常常不能夠耐受強(qiáng)烈治療。因此WM治療效果的提高是臨床迫切需要解決的問(wèn)題[2]。

臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)，APG-2575可以克服依魯替尼（ibrutinib）不敏感的耐藥WM模型，同時(shí)在非霍奇金淋巴瘤（NHL）包括濾泡淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤以及WM模型中，與依魯替尼（ibrutinib）具有顯著的協(xié)同效果。

• APG-2575在中國(guó)單藥或聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)難治AML患者的Ib臨床研究

該項(xiàng)研究為多中心、開放性Ib期劑量療效探索研究，旨在評(píng)估APG-2575單藥或者聯(lián)合化療治療AML患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)。

AML是中國(guó)最常見(jiàn)的白血病，發(fā)病率約為1.62 ~ 2.32人/10萬(wàn)人，且主要為一種老年患者疾病，診斷時(shí)的中位年齡為67歲。AML的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，在大于等于80歲達(dá)到最高值，發(fā)病率為22.5人/10萬(wàn)人。

雖然AML的治療手段不斷進(jìn)步，但基礎(chǔ)治療模式近年來(lái)一直沒(méi)有變化，高強(qiáng)度化療和異基因造血干細(xì)胞移植是AML的主要治療手段和模式。即使如此，AML的長(zhǎng)期生存率仍然很低，有多達(dá)40%的新診斷AML患者在初始誘導(dǎo)緩解治療期間不能達(dá)到完全緩解（CR）而成為難治病例，或在獲得CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。這與AML發(fā)病急、復(fù)發(fā)率高、基因突變復(fù)雜等特點(diǎn)密切相關(guān)。另外，患者老齡化趨勢(shì)也是影響AML治愈率的原因之一，許多老年患者無(wú)法耐受強(qiáng)化療[3]。

臨床前證據(jù)顯示，APG-2575單藥具有一定的抗AML效果；同時(shí)，APG-2575與各種化療的聯(lián)合對(duì)于治療AML有很強(qiáng)的協(xié)同作用。值得一提的是，Bcl-2抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療還具有較好的安全性和耐受性，有望為老年AML和不耐受強(qiáng)化療的AML患者提供新的治療選擇。

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆表示：“APG-2575是公司細(xì)胞凋亡產(chǎn)品管線的重要臨床開發(fā)產(chǎn)品，是首個(gè)進(jìn)入臨床的國(guó)產(chǎn)Bcl-2選擇性抑制劑。基于此前良好的臨床前數(shù)據(jù)及早期臨床數(shù)據(jù)，APG-2575接連獲得中國(guó)CDE和美國(guó)FDA多項(xiàng)Ib/ II期臨床試驗(yàn)許可，也正是我們?nèi)蚧R床開發(fā)策略全面推進(jìn)的體現(xiàn)。聯(lián)合用藥是腫瘤治療未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，希望我們的臨床試驗(yàn)?zāi)芨?、更快讓?fù)發(fā)難治的血液腫瘤患者受益?！?/p>

關(guān)于亞盛醫(yī)藥

亞盛醫(yī)藥（6855.HK）是一家立足中國(guó)、面向全球的處于臨床階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。公司擁有自主研發(fā)的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板成功上市。

亞盛醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品管線主要專注細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑，通過(guò)抑制BCL-2、IAP 或 MDM2-p53 等，重啟腫瘤細(xì)胞的凋亡程序；第二代和第三代的針對(duì)癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等。公司現(xiàn)有8個(gè)1類新藥已進(jìn)入到臨床開發(fā)階段，正在中國(guó)、美國(guó)及澳大利亞開展28項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：

1.  Slager SL, Benavente Y, Blair A, et al. Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014;48:41-51.

2.  National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN guidelines^®). Waldenström macroglobulinemia/ lymphoplasmacytic lymphoma. Version 1.2020 December 6, 2019. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/waldenstroms.pdf. Last accessed March 8, 2019.

3.  Thol F, Schlenk RF, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood 2015;126:319-27.

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