細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 激活會使細胞周期失調，進而令細胞持續(xù)性增殖，是導致腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因。其中CDK4/6是CDK家族中的關鍵蛋白，也是重要的用藥靶點。2015年，全球首個CDK4/6抑制劑，輝瑞的哌柏西利（Palbociclib）獲得FDA批準上市用于晚期乳腺癌治療。
研究發(fā)現，HPV陰性頭頸鱗癌患者多存在CDK4/6的過度激活，可見CDK4/6抑制劑應也可用于此類患者的治療，但在臨床試驗中發(fā)現，其單藥療效欠佳，因此亟需探索新的聯合用藥策略或尋找更加有效的用藥生物標志物。
高通量藥篩結合多組學分析助力臨床個體化用藥生物標志物發(fā)現
上海2022年6月2日 /美通社/ -- 5月12日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔醫(yī)學重點實驗室張志愿院士團隊在BMC Medicine上在線發(fā)表： Palbociclib-based high-throughput combination drug screening identifies synergistic therapeutic options in HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma 。針對目前頭頸腫瘤臨床試驗中CDK4/6抑制劑療效不佳等問題，研究團隊探索了基于CDK4/6抑制劑的聯合用藥策略，為后續(xù)個體化治療方案的制定和臨床試驗提供重要依據。上海序禎達生物科技有限公司（以下簡稱"序禎達"）為該研究提供全外顯子和轉錄組測序服務及數據分析的技術支持。
圖片來源：序禎達
原文鏈接：https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-022-02373-6
研究結果
研究首先對CDK4/6抑制劑Palbociclib在頭頸鱗癌中的單藥療效進行表征。發(fā)現CDK4/6抑制劑Palbociclib對HPV陰性頭頸鱗癌的療效有限，且長期用藥后存在復發(fā)耐藥現象。
在體外頭頸鱗癌細胞系中對162個FDA批準的常用抗腫瘤藥物與CDK4/6抑制劑進行藥物聯合篩選，其中PI3K通路抑制劑，EGFR抑制劑，MEK抑制劑等與CDK4/6的聯合效果最顯著。該研究收集了盡可能多的樣本，并進行了體內外實驗，發(fā)現在PIK3CA異常的頭頸鱗癌模型中，CDK4/6抑制劑與PI3K抑制劑的聯合效果相比于PIK3CA 野生型頭頸鱗癌更為明顯。
同時，相比于目前臨床正在開展的CDK4/6抑制劑聯合鉑類或西妥昔單抗，CDK4/6抑制劑聯合PI3K的效果更佳。轉錄組數據分析發(fā)現，PI3K抑制劑可以顯著減弱CDK4/6抑制劑誘導的RRM2依賴的上皮間充質轉化。
綜上，該研究提供了一套完善的基于CDK4/6抑制劑進行藥篩的數據集，并確定了PI3K抑制劑是HPV陰性頭頸鱗癌中與CDK4/6抑制劑聯合的最佳搭檔，研究成果還在攜帶PIK3CA突變的病例中得到了驗證。這一系列工作為進一步拓展CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑聯合治療HPV陰性頭頸鱗癌的臨床試驗提供了理論基礎。
序禎達生信負責人王佳偉表示："序禎達很榮幸為上海九院張志愿院士及其團隊的重要研究提供支持。我們建立了從基因組、轉錄組、蛋白質組、單細胞、病原宏基因組、表觀組學、免疫組學、腫瘤檢測、基因編輯、復雜家系遺傳等多樣化分析平臺，為客戶提供各類型人（鼠）樣本測序和高級生信分析技術支持。將來序禎達也會通過多組學技術，提供多方位、多角度挖掘新的生物學見解，精準輸出客戶需求的技術產品，為生命科學和精準醫(yī)學領域提供全新的探索方向。"
注：上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院頭頸腫瘤科博士生顧子悅，石超吉，李嘉怡為本文共同第一作者。國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心主任、上海市口腔醫(yī)學重點實驗室主任張志愿院士，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔病理科主任李江教授，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院頭頸腫瘤科周榕醫(yī)師為本文的共同通訊作者。
