北京2022年5月18日 /美通社/ -- 2022年5月1日，陸道培醫(yī)院陸佩華教授團(tuán)隊(duì)和清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣教授團(tuán)隊(duì)合作在美國著名血液學(xué)雜志American Journal of Hematology (IF=10.047)發(fā)表新型CD19靶向STAR-T細(xì)胞治療R/R B-ALL的研究論文，該項(xiàng)研究的臨床前研究以及臨床研究用STAR-T和STAR-OX40-T細(xì)胞均由清華大學(xué)（醫(yī)學(xué)院）和華夏英泰生物科技公司研發(fā)和制備。首次人體I期臨床研究在陸道培醫(yī)院進(jìn)行。

研究背景

CAR-T細(xì)胞療法在B細(xì)胞惡性腫瘤患者中已顯示出高應(yīng)答率，但緩解持續(xù)時間和安全性仍待提高。研究者開發(fā)了一種新型的雙鏈嵌合受體 -- STAR，由2個蛋白質(zhì)模塊組成，每個模塊均包含抗體輕鏈或重鏈可變區(qū)，融合的T細(xì)胞受體（TCR）a 和 b鏈恒定區(qū)與OX40共刺激域結(jié)合，通過自裂解弗林蛋白酶-p2A序列連接的2個模塊，允許模塊通過蛋白水解分離和重組。本文報(bào)告了STAR-T細(xì)胞療法的臨床前研究和CD19 STAR-OX40-T細(xì)胞治療難治/復(fù)發(fā)（R/R）急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）的I期臨床研究結(jié)果（https://clinicaltrials.gov, NCT03953599）。

研究方法

從健康供體和患者分別獲得外周血（PB）單核細(xì)胞，用于臨床前和臨床研究；應(yīng)用慢病毒載體把STAR結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)導(dǎo)至T細(xì)胞獲得STAR-T細(xì)胞，并利用白血病異種移植小鼠模型評估STAR-T細(xì)胞抗腫瘤功能。從2019年12月至2020年6月，該試驗(yàn)共入組18例CD19 + R / R B-ALL患者（男女比例為10：8），中位年齡為22.5歲。在輸注STAR-OX40-T細(xì)胞前，患者接受3日的靜脈注射氟達(dá)拉濱（25mg/m²·d）和環(huán)磷酰胺（250mg/m²·d）的預(yù)處理治療。在患者達(dá)到完全緩解（CR）后，可以選擇是否繼續(xù)進(jìn)行鞏固性的異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。

研究結(jié)果

臨床前研究結(jié)果

在臨床前細(xì)胞水平研究中發(fā)現(xiàn)CD19 STAR-T細(xì)胞在靶細(xì)胞的刺激下，其展示出更快的活化時間，更高的細(xì)胞因子分泌量以及更好的腫瘤殺傷效果，顯著優(yōu)于常規(guī)CAR-T細(xì)胞（BBz-CAR），在白血病異種移植小鼠模型中，在不同劑量的T細(xì)胞治療下， STAR-T細(xì)胞比BBz-CAR-T細(xì)胞展示出更強(qiáng)的腫瘤清除，并無顯著的組織損傷情況；隨后，進(jìn)一步偶聯(lián)不同共刺激分子至STAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化以增強(qiáng)STAR-T細(xì)胞的增殖能力，細(xì)胞水平結(jié)果顯示STAR偶聯(lián)OX40 (STAR-OX40)后，在靶細(xì)胞的刺激下能顯著增加IL-2的分泌以及增殖水平，該結(jié)構(gòu)顯著優(yōu)于其他結(jié)構(gòu) (如：STAR-4-1BB, STAR-CD28, STAR-CD27, STAR-ICOS), 此外，其在靶細(xì)胞與外周血細(xì)胞共培養(yǎng)體系下，分泌出更低的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）相關(guān)的細(xì)胞因子。不同的白血病異種移植小鼠模型結(jié)果同樣顯示STAR-OX40-T細(xì)胞具有更好的腫瘤清除效果和增殖效果，并且能夠有效的抑制腫瘤的復(fù)發(fā)效果。根據(jù)細(xì)胞水平和動物水平的研究，STAR-OX40結(jié)構(gòu)用于I期臨床研究。

臨床研究結(jié)果

該I期臨床試驗(yàn)中，中位隨訪時間為507天(范圍：63-665天)。治療前中位骨髓原始細(xì)胞水平為15.3% (范圍0.5% - 90.5%)，1例為移植后復(fù)發(fā)患者，2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)。18例患者均接受中位劑量為1×10⁶ / kg的STAR-OX40-T細(xì)胞的單次輸注：低劑量組（5×10⁵ / kg，n = 3），中劑量組（1×10⁶ / kg，n = 8）和高劑量組（2~2.5×10⁶ / kg，n = 7）。從采集到輸注STAR-OX40-T細(xì)胞的中位時間為9天（7-13天）。中位轉(zhuǎn)染效率為57.4％。STAR-OX40-T細(xì)胞輸注后兩周評估，100％（n=18）的患者獲得完全緩解（CR）且微小殘留?。∕RD）陰性， 在30天后評估，CR率為100%，有1例患者出現(xiàn)了原始細(xì)胞0.09%的MRD陽性。在 STAR-OX40-T 細(xì)胞回輸后中位 57.5 天（范圍：40-67 天），16/18 (88.9%) 的CR患者（15 例 MRD 陰性，1 例MRD 陽性）選擇接受了鞏固性的 allo-HSCT。在中位隨訪 549 天（范圍：433- 665 天）后，11例患者仍保持 MRD 陰性 CR，1例在第 477 天變?yōu)?nbsp;MRD 陽性，其他三例分別在第 211 天、第 305 天和第 345 天出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1例在第 210 天死亡。在 allo-HSCT 后，7 例患者出現(xiàn)急性 GVHD（4 例I 級、1 例II 級、1 例 III 級和 1 例 IV 級），3 例患者出現(xiàn)局限于皮膚或肺部的輕度慢性 GVHD。在未接受 鞏固allo-HSCT 的兩例患者中，一例在第 58 天復(fù)發(fā)并在第 63 天死亡。該患者的治療前 BM 原始細(xì)胞水平比例為 90%，BCR-ABL1 (P210) 陽性且患有CNSL。另一例在第 186 天復(fù)發(fā)，并在第 378 天死于復(fù)發(fā)。整體來看，總共有6例患者在接受 STAR-OX40-T 細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)。出現(xiàn)復(fù)發(fā)時，4 例患者為 CD19+，2 例患者為 CD19-。

關(guān)于不良反應(yīng)方面，只有55.6%（n=10）的患者出現(xiàn)了1-2級輕度的細(xì)胞因子釋放綜合征CRS，其中8例患者為1級CRS，2例為2級CRS。另外，2例患者出現(xiàn)3級神經(jīng)毒性反應(yīng)。

輸注STAR-T細(xì)胞后，通過qPCR和流式監(jiān)測外周血中的CD19 STAR-OX40-T細(xì)胞。 無論輸注劑量如何，STAR-OX40-T細(xì)胞都顯示出高的體內(nèi)細(xì)胞擴(kuò)增和持久性。qPCR顯示達(dá)到峰值水平的中位時間為8.5天 (范圍：4-10天)，中位擴(kuò)增倍數(shù)為 4.9×10⁴copies/μ 外周血基因組DNA。流式結(jié)果顯示中位STAR-OX40-T /CD3峰值為13.87% (范圍: 1.42%-88.1%)，而且有患者在輸注6個月后依然能檢測到STAR-OX40-T細(xì)胞水平。

研究結(jié)論

此臨床前研究證明了STAR-T細(xì)胞在臨床前研究及動物模型中在T細(xì)胞活化能力、細(xì)胞因子產(chǎn)生能力和抗腫瘤療效方面比常規(guī)CAR-T細(xì)胞優(yōu)越。首次用在人身上的I期臨床研究證明了STAR-OX40-T在治療CD19 + R / R B-ALL中的技術(shù)可行性、臨床安全性和有效性。輸注后可達(dá)到較高的CR率，且毒性較低。但仍需對這些患者進(jìn)行長期觀察，并進(jìn)行更大范圍的患者研究。

原文鏈接：

Jiasheng Wang*,Xian Zhang*,Zhixiao Zhou*,Yue Liu,Li Yu,Lemei Jia,Junfang Yang MD,Jingjing Li,Hanyang Yu, Wenzhong Li,Guangna Liu,Wei Rui,Hongli Zheng,Xueqiang Zhao,Xin Lin#,Peihua Lu#, A Novel Adoptive Synthetic TCR and Antigen Receptor (STAR) T-Cell Therapy for B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Am J Hematol. 2022 May 1. doi: 10.1002/ajh.26586. Epub ahead of print. PMID: 35491511.