香港和上海2022年4月13日 /美通社/ -- 由端到端人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的臨床階段藥物研發(fā)公司英矽智能（Insilico Medicine）今天宣布，公司提名了一款靶向"合成致死"靶點(diǎn)去泛素化酶（USP1）的臨床前候選化合物用于抗腫瘤治療。該候選化合物是一款由AI設(shè)計(jì)，并經(jīng)臨床前實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證具有優(yōu)越的有效性、安全性和成藥性的口服小分子化合物。

"合成致死"是腫瘤治療的前沿領(lǐng)域，基于成熟的遺傳學(xué)方法，利用腫瘤細(xì)胞的弱點(diǎn)來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，同時(shí)保護(hù)正常細(xì)胞免受傷害。"合成致死"策略通過靶向"合成致死"靶點(diǎn)為治療攜帶特異性突變的癌癥患者開辟了新路徑。

英矽智能的候選化合物是一款高選擇性的USP1小分子口服抑制劑。USP1在DNA損傷應(yīng)答通路中發(fā)揮著重要作用，它通過使Fanconi Anemia (FA) 和Translesion Synthesis (TLS)通路中的特定蛋白去泛素化，調(diào)控DNA損傷反應(yīng)通路。在同源重組缺陷 (HRD) 突變的腫瘤中，抑制USP1可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡，USP1 和 HRD的合成致死效應(yīng)是由于持續(xù)的 PCNA/FANCD2單泛素化造成的。

英矽智能的候選化合物在具有HRD突變的廣泛腫瘤譜系中顯現(xiàn)出潛在療效。體外數(shù)據(jù)顯示，該化合物在 BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞中具有強(qiáng)效的抗增殖活性和優(yōu)異的選擇性。 CDX/PDX 模型的體內(nèi)療效研究顯示，單藥治療表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤活性，與奧拉帕尼（Olaparib）聯(lián)用時(shí)，該化合物表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗腫瘤活性和持久的使腫瘤消退的能力。 英矽智能已經(jīng)啟動(dòng)了用于新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的臨床前研究，以盡快將這一內(nèi)部自研項(xiàng)目推進(jìn)到臨床階段。

英矽智能首席科學(xué)官任峰博士表示："很高興看到我們的人工智能引擎能夠幫助USP1項(xiàng)目快速發(fā)現(xiàn)臨床前候選化合物，這一成就再次證明了人工智能在藥物研發(fā)中的作用。我們將繼續(xù)利用人工智能平臺(tái)賦能化合物生成和全新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證，進(jìn)一步加強(qiáng)英矽智能在合成致死領(lǐng)域的項(xiàng)目管線。"

英矽智能于2021年6月啟動(dòng)靶向USP1的人工智能藥物設(shè)計(jì)項(xiàng)目。憑借卓越的人工智能平臺(tái)和強(qiáng)大的內(nèi)部藥物研發(fā)實(shí)力，英矽智能在項(xiàng)目啟動(dòng)9個(gè)月內(nèi)，僅合成和測(cè)試了不到80個(gè)化合物，就提名了該項(xiàng)目的臨床前候選化合物。該化合物的全新結(jié)構(gòu)由英矽智能自主研發(fā)的人工智能平臺(tái)Chemistry42設(shè)計(jì)和優(yōu)化，該平臺(tái)利用生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)(GAN) 技術(shù)加速小分子化合物的生成。

英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov 博士表示："瞄準(zhǔn)合成致死靶點(diǎn)USP1提名臨床前候選化合物加強(qiáng)了我們不斷增長(zhǎng)的腫瘤管線。靶向USP1 且具有前景的分子非常少，而我們用人工智能設(shè)計(jì)的分子是高度差異化的，在生成階段就配置了許多特定成藥性屬性，這些屬性已在臨床前實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。 我們很高興看到，我們?yōu)楹献骰锇樘峁┑南乱淮斯ぶ悄芷脚_(tái)Chemistry42也加速了內(nèi)部藥物研發(fā)。"

英矽智能正在迅速開發(fā)一系列由 AI 賦能的療法，包括由AI發(fā)現(xiàn)全新靶點(diǎn)、并針對(duì)該靶點(diǎn)設(shè)計(jì)全新化合物，以及針對(duì)已知靶點(diǎn)、由AI 設(shè)計(jì)具有特定屬性的全新分子結(jié)構(gòu)。在過去12 個(gè)月內(nèi)，英矽智能已經(jīng)提名了6款由AI發(fā)現(xiàn)或設(shè)計(jì)的臨床前候選藥物，包括與復(fù)星醫(yī)藥合作的靶向腫瘤免疫靶點(diǎn)QPCTL的臨床前候選藥物。 此外，英矽智能首個(gè)內(nèi)部自研的肺纖維化項(xiàng)目也成功完成0期微劑量組人體試驗(yàn)，并進(jìn)入 1期臨床試驗(yàn)階段。