上海2021年8月25日 /美通社/ -- 百時(shí)美施貴寶于近日宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)歐狄沃（納武利尤單抗）每?jī)芍芤淮?40 mg或每四周一次480 mg（靜脈注射）方案用于根治性切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的尿路上皮癌（UC）患者的輔助治療，且無(wú)論患者此前是否接受新輔助化療、淋巴結(jié)受累或PD-L1表達(dá)狀態(tài)。該批準(zhǔn)是基于III期臨床研究CheckMate -274的結(jié)果，該研究旨在評(píng)估歐狄沃240 mg（n=353）對(duì)比安慰劑（n=356）的療效與安全性^[1]。此次申請(qǐng)由FDA根據(jù)實(shí)時(shí)腫瘤審評(píng)（RTOR）試點(diǎn)項(xiàng)目下進(jìn)行審評(píng)。RTOR旨在確保能盡早為患者提供安全有效的治療手段^[2]。

在該項(xiàng)試驗(yàn)中，接受歐狄沃治療的患者中位無(wú)病生存期（DFS）是安慰劑對(duì)照組患者的近兩倍（20.8個(gè)月 [95% 可信區(qū)間（CI）：16.5-27.6] vs 10.8個(gè)月[95% CI: 8.3-13.9]）^[1]。與安慰劑相比，歐狄沃將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] 0.7, 95% CI: 0.57-0.86; P=0.0008）。在腫瘤表達(dá)PD-L1 >=1%的患者中，歐狄沃治療組的中位DFS未達(dá)到（95% CI：21.2-未評(píng)估；n=140），安慰劑對(duì)照組DFS為8.4個(gè)月（95% CI: 5.6-21.2; n=142），歐狄沃將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低45%（HR 0.55, 95% CI: 0.39-0.77；P=0.0005）。

“此次獲批對(duì)于經(jīng)膀胱根治性切除術(shù)或手術(shù)切除部分尿路的患者而言，是重要的里程碑。這部分患者迫切需要新的治療選擇來(lái)幫助他們降低尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)”，CheckMate -274主要研究者、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Tisch腫瘤研究所泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤學(xué)主任、膀胱癌卓越中心聯(lián)合主任以及轉(zhuǎn)化研究副主任Matthew D.Galsky教授表示： “基于CheckMate -274研究中取得的安全性和有效性研究結(jié)果，經(jīng)FDA批準(zhǔn)，納武利尤單抗提供了一種全新治療方式，可有效降低疾病的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，并有望成為該類(lèi)患者的治療新標(biāo)準(zhǔn)”。

使用歐狄沃的警告和注意事項(xiàng)：嚴(yán)重和致命的免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎和肝臟毒性、內(nèi)分泌疾病、皮膚不良反應(yīng)、伴腎功能不全的腎炎、其他免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)；輸液相關(guān)反應(yīng)：異基因造血干細(xì)胞移植的并發(fā)癥（HSCT）；胚胎-胎兒毒性；當(dāng)歐狄沃與沙利度胺類(lèi)似物和地塞米松聯(lián)用時(shí)，會(huì)增加多發(fā)性骨髓瘤患者的死亡率，因此不建議在對(duì)照臨床試驗(yàn)之外使用。

“百時(shí)美施貴寶在免疫治療領(lǐng)域的前沿探索已幫助改變了眾多癌癥的治療實(shí)踐。未來(lái)，我們也將持續(xù)努力，讓更多創(chuàng)新突破惠及癌癥早期患者，尤其是那些存在重大且未滿(mǎn)足需求的患者”，百時(shí)美施貴寶美國(guó)心血管、免疫學(xué)和腫瘤學(xué)高級(jí)副總裁兼總經(jīng)理Adam Lenkowsky表示： “歐狄沃是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于輔助治療的PD-1抑制劑，尿路上皮癌是其獲批用于輔助治療的第三個(gè)癌種。這部分患者此前在預(yù)防術(shù)后疾病復(fù)發(fā)方面未有獲批的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。伴隨此次獲批，我們?yōu)閺V大醫(yī)務(wù)工作者和尿路上皮癌患者帶來(lái)了新的希望”。

CheckMate -274的研究結(jié)果還為歐狄沃于2017年2月獲得FDA加速批準(zhǔn)用于以下人群提供了確證性證據(jù)，患者人群包括：局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，且接受含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展；或接受含鉑化療的新輔助治療或輔助治療后12個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。該研究結(jié)果最終支持歐狄沃上述適應(yīng)癥從FDA加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)。

關(guān)于CheckMate -274

CheckMate -274是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的臨床研究，旨在評(píng)估歐狄沃作為輔助治療對(duì)膀胱或上尿路尿路上皮癌（UC）根治性切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的療效。高風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者的病理分期定義標(biāo)準(zhǔn)為：接受過(guò)新輔助順鉑化療，分期為ypT2-ypT4a或ypN+的患者；或未接受新輔助順鉑化療，且不適合或拒絕接受輔助順鉑化療，分期為pT3-pT4a或pN+的患者。

患者被隨機(jī)分配至歐狄沃組（n=353）和安慰劑組（n=356），分別接受歐狄沃240 mg或者安慰劑靜脈輸注30分鐘以上、每?jī)芍芤淮蔚闹委?，直至?fù)發(fā)或出現(xiàn)不可耐受的毒性，最長(zhǎng)治療時(shí)間為1年。符合條件的患者按1:1比例隨機(jī)分配至歐狄沃組和安慰劑組，并按病理性淋巴結(jié)狀態(tài)（N+ vs. N0/x [切除淋巴結(jié)數(shù)＜10] vs. N0[切除淋巴結(jié)數(shù)>=10]）、腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1情況（>=1% vs.＜1%/不確定，由中心實(shí)驗(yàn)室使用PD L1 IHC 28-8 pharmDx分析確定）、以及是否使用順鉑新輔助治療（是 vs.否）進(jìn)行分層。主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為研究者評(píng)估的所有隨機(jī)患者和腫瘤表達(dá)PD-L1>=1%患者的DFS。DFS定義為到首次復(fù)發(fā)（局部尿路上皮、局部非尿路上皮或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）或死亡的時(shí)間。其他療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括總生存期。FDA批準(zhǔn)的歐狄沃劑量為每?jī)芍?40 mg（30min靜脈滴注）或每四周480 mg（30min靜脈滴注），直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可耐受毒性，治療時(shí)間最長(zhǎng)為1年。

CheckMate -274研究安全性部分結(jié)果

18%的患者出現(xiàn)了導(dǎo)致停用歐狄沃的不良反應(yīng)。33%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)延遲了歐狄沃的使用。30%接受歐狄沃的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)。接受歐狄沃治療患者最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（>=2%）為尿路感染。1%的患者發(fā)生了致命的不良反應(yīng)，包括肺炎（0.6%）。最常見(jiàn)（>=20%）不良反應(yīng)為皮疹（36%）、疲勞（36%）、腹瀉（30%）、瘙癢（30%）、肌肉骨骼疼痛（28%）和尿路感染（22%）。

關(guān)于尿路上皮癌

尿路上皮癌（UC）最常起源于膀胱內(nèi)側(cè)的細(xì)胞，是美國(guó)成年人中最常見(jiàn)的膀胱癌類(lèi)型。每年有81000例新診斷膀胱癌病例，其中大多數(shù)屬于尿路上皮癌。除了膀胱，尿路上皮癌也可發(fā)生在泌尿道的其他部位，包括輸尿管和腎盂。雖然尿路上皮癌可被早期診斷，但其復(fù)發(fā)率和疾病進(jìn)展率較高。根據(jù)診斷時(shí)疾病的分期和其他因素，其生存率也有所不同。對(duì)于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，預(yù)后往往較差。