上海2021年6月7日 /美通社/ -- OlympiA三期研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）合作開(kāi)發(fā)的奧拉帕利（商品名利普卓）用于攜帶BRCA胚系突變（gBRCAm）的高風(fēng)險(xiǎn)HER2陰性早期乳腺癌患者輔助治療，可顯著改善無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存期（iDFS），且達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述結(jié)果將在2021年6月6日舉辦的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)全體會(huì)議上公布（摘要LBA#1），且6月3日已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）同步發(fā)表。

2020年全球約有230萬(wàn)人被診斷出乳腺癌，約5%的乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)有BRCA突變。^[1],[2]

FORCE(Facing Our Risk of Cancer Empowered)執(zhí)行理事，OlympiA研究指導(dǎo)委員會(huì)成員Sue Friedman表示：“盡管乳腺癌的早期治療有很大進(jìn)步，對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的恐懼仍然威脅著患者。乳腺癌的輔助治療需要出現(xiàn)新的靶向治療方法來(lái)阻止復(fù)發(fā)，消除這種恐懼?！?/p>

OlympiA試驗(yàn)指導(dǎo)委員會(huì)主席，倫敦國(guó)王學(xué)院及英國(guó)癌癥研究院腫瘤學(xué)教授Andrew Tutt說(shuō)：“我們非常激動(dòng)，通過(guò)全球科研和產(chǎn)業(yè)合作的OlympiA臨床試驗(yàn)，為攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的早期乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)了一種新的治療藥物。BRCA突變的早期乳腺癌患者通常診斷年齡會(huì)小于沒(méi)有攜帶突變的患者。對(duì)于許多通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了上述基因突變的乳腺癌患者，奧拉帕利可以作為所有標(biāo)準(zhǔn)初始治療后的輔助治療藥物，降低致命復(fù)發(fā)和腫瘤擴(kuò)散的發(fā)生率。”

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人Dave Fredrickson說(shuō)：“這是針對(duì)BRCA突變的藥物首次在早期乳腺癌患者中表現(xiàn)出改變疾病進(jìn)程的潛力，為治愈帶來(lái)希望。通過(guò)顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)患者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，我們希望奧拉帕利會(huì)成為臨床獲益的新基準(zhǔn)。我們正與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，讓這類(lèi)患者能盡快用上奧拉帕利?！?/p>

在完成局部治療和標(biāo)準(zhǔn)新輔助或輔助化療的全部試驗(yàn)患者中，奧拉帕利組浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)、繼發(fā)腫瘤或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]0.58；99.5%置信區(qū)間[CI] 0.41-0.82；p<0.0001）。三年后奧拉帕利組85.9%的患者生存且無(wú)浸潤(rùn)性乳腺癌或繼發(fā)腫瘤，該比例在安慰劑組為77.1%。

默沙東研究實(shí)驗(yàn)室全球臨床研究高級(jí)副總裁、首席醫(yī)學(xué)官Roy Baynes表示：“OlympiA試驗(yàn)結(jié)果代表了高風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌患者治療的進(jìn)步。這些新數(shù)據(jù)表明在確診時(shí)進(jìn)行BRCA1/2突變檢測(cè)的重要性，這種生物標(biāo)志物可以識(shí)別出適合接受奧拉帕利輔助治療的早期乳腺癌患者。除了激素受體狀態(tài)和HER2蛋白的表達(dá)外，BRCA突變檢測(cè)有助于臨床醫(yī)生更好地為患者提供治療方案?！?/p>

在次要終點(diǎn)無(wú)遠(yuǎn)端疾病生存期（DDFS）方面，奧拉帕利在總?cè)巳褐幸诧@示了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的生存改善效果。奧拉帕利組遠(yuǎn)端疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了43%（HR 0.57；99.5% CI 0.39-0.83；p<0.0001）。到本數(shù)據(jù)截止日，奧拉帕利組發(fā)生的死亡事件更少，但總生存期（OS）差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究將繼續(xù)觀察該次要終點(diǎn)。

OlympiA結(jié)果

i 期中分析的數(shù)據(jù)截止日期為2020年3月27日。

ii 根據(jù)期中分析計(jì)劃設(shè)定的校正α值，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本試驗(yàn)中奧拉帕利的安全性和耐受性與既往臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。最常見(jiàn)的不良事件（AEs）是惡心（57%）、疲勞（40%）、貧血（23%）和嘔吐（23%）。III級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件包括貧血（9%）、中性粒細(xì)胞減少（5%）、白細(xì)胞減少（3%）、疲勞（2%）和惡心（1%）。奧拉帕利組約10%的患者因不良事件早期停藥。

OlympiA研究是由乳腺?lài)?guó)際組織（BIG）與NRG腫瘤學(xué)會(huì)、美國(guó)國(guó)家癌癥研究院（NCI）、前沿科技研究基金會(huì)（FSTRF）、阿斯利康和默沙東聯(lián)合實(shí)施的一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)。^[3] 該試驗(yàn)在美國(guó)的部分由NRG腫瘤部資助，其余部分由阿斯利康資助。

奧拉帕利在美國(guó)、日本等多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于接受過(guò)化療的BRCA胚系突變HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該藥在歐盟還批準(zhǔn)用于局部晚期乳腺癌患者。

早期乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的癌種，約70%的患者在診斷時(shí)為早期。^[4],[5]乳腺癌是生物多樣性最高的癌種之一，其發(fā)生進(jìn)展受多種因素影響。^[6]乳腺癌發(fā)展相關(guān)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)極大地促進(jìn)了對(duì)該疾病的科學(xué)了解，對(duì)疾病治療產(chǎn)生了積極影響。^[7]

OlympiA

OlympiA 是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心三期臨床試驗(yàn)，與安慰劑比較，評(píng)估奧拉帕利片劑用于乳腺癌輔助治療的療效和安全性。試驗(yàn)納入BRCA胚系突變的高風(fēng)險(xiǎn)HER2陰性早期乳腺癌患者，入組前完成了根治性局部治療以及新輔助或輔助化療。主要終點(diǎn)為iDFS，即隨機(jī)入組到首次出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)、繼發(fā)腫瘤或全死因死亡的時(shí)間。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括OS和DDFS，DDFS定義為隨機(jī)入組到首次出現(xiàn)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡的時(shí)間。^[3]

BIG

乳腺?lài)?guó)際組織（BIG）是非營(yíng)利性國(guó)際組織，目的是聯(lián)合全球乳腺癌研究團(tuán)隊(duì)，其總部位于比利時(shí)布魯塞爾。1999年由歐洲意見(jiàn)領(lǐng)袖創(chuàng)辦，旨在解決乳腺癌研究各自為陣的問(wèn)題，其建立的學(xué)術(shù)網(wǎng)絡(luò)匯聚了六大洲近70個(gè)國(guó)家的50多個(gè)專(zhuān)科醫(yī)院科研團(tuán)隊(duì)、研究中心和學(xué)科帶頭人。

BIG的科研經(jīng)費(fèi)部分來(lái)自于組織內(nèi)的慈善部門(mén)，即BIG抗乳腺癌部門(mén)，主要職能是與公眾和捐助者互動(dòng)，為BIG的純科研乳腺癌試驗(yàn)和研究項(xiàng)目籌資。

FSTRF

前沿科技研究基金會(huì)（FSTRF）是非營(yíng)利性研究組織，支持研究網(wǎng)絡(luò)、藥企和投資者開(kāi)展有科學(xué)意義的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。美國(guó)和蘇格蘭附屬辦公室的研究人員參與了OlympiA試驗(yàn)。  

FSTRF與全世界8000多個(gè)實(shí)驗(yàn)室、高校和醫(yī)學(xué)中心合作，提供全面的研究服務(wù)，從研究設(shè)計(jì)、分析到報(bào)告，覆蓋臨床試驗(yàn)全過(guò)程。

FSTRF旨在推動(dòng)統(tǒng)計(jì)科學(xué)與實(shí)踐的應(yīng)用，促進(jìn)數(shù)據(jù)管理技術(shù)在科學(xué)、衛(wèi)生和教育領(lǐng)域的應(yīng)用。

NRG腫瘤學(xué)會(huì)

NRG腫瘤學(xué)會(huì)由美國(guó)國(guó)家癌癥研究院（NCI）資助的組織，隸屬美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，集合了美國(guó)乳腺癌腸癌外科輔助治療研究組（NSABP）、放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）和婦科腫瘤學(xué)組（GOG），旨在通過(guò)多機(jī)構(gòu)臨床和轉(zhuǎn)化研究影響臨床實(shí)踐，從而改善癌癥患者的生活。NRG腫瘤學(xué)會(huì)資助OlympiA在美國(guó)的研究，并與NCI、Alliance、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組-美國(guó)放射學(xué)會(huì)成像網(wǎng)絡(luò)（ECOG/ACRIN）和美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組資助的其他成人腫瘤臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)合作。NCI與阿斯利康的合作基于雙方簽訂的合作研發(fā)協(xié)議。

BRCA1和BRCA2

BRCA1和BRCA2基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA損傷，在維護(hù)細(xì)胞的基因穩(wěn)定性方面起著重要作用。其中任一基因發(fā)生突變或變異，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)產(chǎn)物缺失或功能失常，會(huì)使得DNA損傷不能正確修復(fù)，細(xì)胞變得不穩(wěn)定，更易積累遺傳變異，從而產(chǎn)生腫瘤。這類(lèi)細(xì)胞對(duì)奧拉帕利等PARP抑制劑也較為敏感。^[8]-[11]

奧拉帕利

PARP抑制劑類(lèi)首創(chuàng)新藥(first-in-class)奧拉帕利是首個(gè)針對(duì)同源重組修復(fù)（HRR）缺陷（如BRCA1/BRCA2突變）、阻斷DNA損傷應(yīng)答（DDR）的靶向藥物。奧拉帕利等PARP抑制劑可導(dǎo)致PARP不能與斷裂的DNA單鏈結(jié)合，復(fù)制叉停滯，出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。目前正在評(píng)估奧拉帕利在DDR通路缺陷和依賴(lài)的各種PARP依賴(lài)性腫瘤中的療效。

包括歐盟成員國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家目前已批準(zhǔn)使用奧拉帕利，用于鉑類(lèi)敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。該藥在美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)等國(guó)被批準(zhǔn)用于BRCA突變的晚期卵巢癌患者，作為對(duì)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療有反應(yīng)后的一線維持治療用藥。美國(guó)、歐盟和日本批準(zhǔn)用于HRD陽(yáng)性晚期卵巢癌患者（BRCA突變和/或基因組不穩(wěn)定），聯(lián)合貝伐單抗作為一線維持治療。美國(guó)、日本等國(guó)家批準(zhǔn)用于化療后的BRCA胚系突變HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；在歐盟還批準(zhǔn)用于局部進(jìn)展期乳腺癌患者。在美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)家批準(zhǔn)用于治療BRCA胚系突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。在美國(guó)批準(zhǔn)用于HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者（BRCA突變及其他HRR基因突變），在歐盟和日本批準(zhǔn)用于BRCA突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中的使用正在多個(gè)國(guó)家的審批過(guò)程中。

奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)推廣，已治療了全世界超過(guò)4萬(wàn)名患者。其相關(guān)臨床試驗(yàn)的涉及范圍和研究進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他PARP抑制劑，阿斯利康和默沙東正攜手探索奧拉帕利作為單藥和聯(lián)合用藥治療PARP依賴(lài)性腫瘤的效果。以?shī)W拉帕利為基礎(chǔ)，阿斯利康致力研發(fā)一系列靶向DDR通路的潛力新藥。

阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作

2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國(guó)新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號(hào)）宣布在全球范圍內(nèi)達(dá)成一項(xiàng)腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，共同對(duì)全球首個(gè)PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)推廣。雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時(shí)，兩家公司還將獨(dú)立開(kāi)發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。

關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究

隨著對(duì)乳腺癌領(lǐng)域的日益了解，阿斯利康挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類(lèi)及臨床治療模式，以提供患者所需的精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，旨在有朝一日消除乳腺癌這一死亡原因。

阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過(guò)多種機(jī)制應(yīng)對(duì)乳腺癌的生物多樣性環(huán)境。阿斯利康旨在使用基礎(chǔ)藥物氟維司群和戈舍瑞林、新一代SERD和潛在新藥camizestrant，改善HR陽(yáng)性乳腺癌患者的結(jié)局。PARP抑制劑奧拉帕利可用于BRCA胚系突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌d患者的靶向治療。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果，正尋求新的契機(jī)使這類(lèi)患者在疾病更早期接受治療。隨著Enhertu（HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)物[ADC]trastuzumab deruxtecan）獲批用于經(jīng)治的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正攜手探索該藥的治療前移及用于新發(fā)乳腺癌的可能性。為了滿(mǎn)足三陰性乳腺癌患者對(duì)更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評(píng)估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、Enhertu等其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的效果，評(píng)估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)合用藥的潛在效果，同時(shí)與第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潛在效果。

關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康引領(lǐng)腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革新，為多癌種提供創(chuàng)新的治療解決方案，用科學(xué)的態(tài)度在復(fù)雜的腫瘤領(lǐng)域開(kāi)拓探索，不斷研發(fā)和推出有效的治療藥物改善患者的生命質(zhì)量。

阿斯利康聚焦具有挑戰(zhàn)性的癌種。通過(guò)持續(xù)創(chuàng)新建立了業(yè)內(nèi)最具多樣化的產(chǎn)品組合和管線，在推動(dòng)醫(yī)學(xué)發(fā)展及患者獲益方面極具潛力。

阿斯利康的愿景是重新定義癌癥護(hù)理，并有朝一日消除癌癥這一死亡原因。

聲明：利普卓乳腺癌適應(yīng)癥尚未在中國(guó)獲批，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用方法。

參考文獻(xiàn)