東京2019年12月29日 /美通社/ -- 衛(wèi)材株式會社（總部：東京，CEO：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”）今天宣布，針對其內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的食欲素受體拮抗劑DAYVIGOTM（lemborexant），美國食品和藥物管理局（FDA）批準了新藥申請。DAYVIGO獲批用于治療失眠癥，該癥狀具體表現(xiàn)為成人入睡和/或睡眠維持困難[1]。在美國，將按照美國緝毒局（DEA）的計劃，在市場上以5mg和10mg片劑銷售DAYVIGO，預計將在90天內(nèi)上市。
Lemborexant在治療失眠癥（其特征是入睡和/或睡眠維持困難）中的作用機制通過食欲素受體的拮抗作用來實現(xiàn)。食欲素神經(jīng)肽信號系統(tǒng)在覺醒中起作用。阻斷促進覺醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1R和OX2R的結(jié)合抑制覺醒驅(qū)動。Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，作為競爭性拮抗劑，對OX2R*具有較強的抑制作用。
本次批準的依據(jù)是一項臨床開發(fā)計劃的結(jié)果，該計劃包括兩項關(guān)鍵的III期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1），這兩項研究對總共約2,000名成年失眠癥患者分別進行為期一個月的DAYVIGO和比較劑以及為期六個月的DAYVIGO和安慰劑的評估。基于這些研究結(jié)果，無論是主觀評價還是客觀評價，DAYVIGO在入睡和睡眠維持方面均比安慰劑表現(xiàn)出統(tǒng)計學顯著優(yōu)勢。
在SUNRISE 2和SUNRISE 1中，DAYVIGO與停藥后的反彈性失眠癥無關(guān)，且無證據(jù)表明DAYVIGO在兩種劑量下停藥后出現(xiàn)停藥作用。此外，開發(fā)計劃包括多項安全性研究，評價其對姿勢穩(wěn)定性、認知、駕駛表現(xiàn)和呼吸安全的影響。
- SUNRISE 2是一項長期（6個月）、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，研究受試者為18歲或以上符合失眠障礙DSM-5**標準的成年患者。在研究中，將患者隨機分為安慰劑組（n=325）、DAYVIGO 5mg組（n=323）或DAYVIGO 10mg組（n=323），每晚用藥一次。主要療效終點是患者報告的（主觀）入睡潛伏期（sSOL）從基線到治療結(jié)束的平均變化，其中，“sSOL”定義為從受試者嘗試入睡到真實入睡的估計分鐘數(shù)。預先指定的次要療效終點包括在六個月時間內(nèi)，患者報告的睡眠效率（sSE；定義為在床上睡覺所占的時間比例），以及主觀的入睡和睡眠維持（sWASO；定義為從持續(xù)入睡到開燈的覺醒分鐘數(shù)）從基線到治療結(jié)束的平均變化。使用睡眠日記，測量主要療效終點和預先指定的次要療效終點。在SUNRISE 2中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標sSOL方面顯示出與安慰劑相當?shù)慕y(tǒng)計學顯著優(yōu)勢。另外，DAYVIGO 5mg和10mg在sSE和sWASO方面也顯示出統(tǒng)計學顯著優(yōu)勢[1]。
- SUNRISE 1是一項短期（一個月）、隨機、雙盲、安慰劑和主動對照、多中心、平行組臨床試驗，研究受試者為年滿55歲的成年女性受試者和年滿65歲的男性受試者，且受試者符合失眠障礙DSM-5標準。將患者隨機分為安慰劑組（n=208）、DAYVIGO組（n=266）或10mg組（n=269）或主動比較劑組（n=263），每晚用藥一次。主要療效終點是持續(xù)睡眠潛伏期（LPS；定義為從關(guān)燈到首個連續(xù)10分鐘不醒的分鐘數(shù)）從基線到治療結(jié)束（第29/30天）的平均變化，通過夜間多導睡眠描記術(shù)（PSG）監(jiān)測進行測量。在SUNRISE 1中，預先指定的次要療效終點是通過PSG測量的睡眠效率（SE）和入睡后的覺醒（WASO）從基線到治療結(jié)束（第29/30天）的平均變化。在SUNRISE 1中，DAYVIGO 5mg和10mg在主要療效指標LPS方面顯示出與安慰劑相當?shù)慕y(tǒng)計學顯著優(yōu)勢。在SE和WASO方面，相比于安慰劑，DAYVIGO 5mg和10mg顯示出統(tǒng)計學顯著改善[1]。在SUNRISE 2（前30天）和SUNRISE 1中，最常見的不良反應（在接受DAYVIGO治療的5%或更多患者中報告，至少是安慰劑組的兩倍）是嗜睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；安慰劑，1%）。除這些關(guān)鍵試驗外，衛(wèi)材還進行了一系列旨在進一步評價DAYVIGO安全性的研究，其中包括一項評估DAYVIGO對姿勢穩(wěn)定性和認知能力的影響的研究，以及一項第二天早上駕駛的研究。
- 午夜安全性（研究108）：在一項隨機、安慰劑和主動對照試驗中，對年齡>=55歲的健康女性受試者或年齡>=65歲的男性受試者進行DAYVIGO對午夜安全性的影響評價。在預定的覺醒（在開始八小時臥床時間之后的四小時）之后評估姿勢穩(wěn)定性、對聲音刺激的覺醒能力、注意力和記憶力。相比于安慰劑，夜間服用DAYVIGO 5和10mg會在4小時內(nèi)導致平衡受損（通過身體搖擺面積進行測量）。在聲音刺激的覺醒能力方面，DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑之間無顯著差異。相比于安慰劑，DAYVIGO與注意力和記憶力的劑量依賴性惡化有關(guān)[1]。
- 對第二天姿勢穩(wěn)定性、注意力和記憶的影響（SUNRISE 1和研究108）：在兩項隨機、安慰劑和主動對照試驗中，基于年滿55歲的健康受試者和失眠癥患者，評價了DAYVIGO對第二天姿勢穩(wěn)定性、注意力和記憶的影響。DAYVIGO（5或10mg）與安慰劑在第二天姿勢穩(wěn)定性或記憶方面無顯著差異。[1]
- 對駕駛的影響（研究106）：一項隨機、雙盲、安慰劑和主動對照的四周期交叉研究，24名健康老年受試者（>=65歲，年齡中值67歲）和24名成年受試者（年齡中值49歲）服藥之后大約9小時，評估夜間服用DAYVIGO對第二天早晨駕駛表現(xiàn)的影響。雖然5和10mg劑量的DAYVIGO對成年或老年受試者第二天早晨的駕駛表現(xiàn)未造成統(tǒng)計學上的顯著損害（與安慰劑相比），但服用10mg DAYVIGO的一些受試者的駕駛能力受到損害。
DAYVIGO臨床研究的主要研究者，國家睡眠基金會的前主席Russell Rosenberg，PhD，D.ABSM表示：“失眠障礙是一種慢性疾病，會對健康和幸福產(chǎn)生各種潛在的負面影響和長期后果”[2]，“臨床試驗提供的證據(jù)表明，DAYVIGO可以提高患者入睡和維持睡眠的能力。”
衛(wèi)材神經(jīng)病學業(yè)務組首席臨床官Lynn Kramer，MD表示：“我們認為DAYVIGO的批準特別令人興奮，因為它是第一款經(jīng)美國食品和藥物管理局批準的入睡和睡眠維持藥物，且一項關(guān)鍵臨床研究報告了該藥物的12個月安全性數(shù)據(jù)以及6個月入睡和睡眠維持功效數(shù)據(jù)。我們期待著為數(shù)百萬失眠癥患者提供這種全新的治療選擇。”
衛(wèi)材已經(jīng)提交新的藥物申請，請求批準該藥物用于日本（2019年03月）和加拿大（2019年08月）的失眠癥治療。
失眠的特征是盡管有充足的睡眠機會，但依然難以入睡、維持睡眠狀態(tài)或者兩種情況均存在，這可能影響白天的狀態(tài)，例如，疲勞、注意力難以集中和易怒[2，9]。失眠癥是最常見的睡眠-覺醒障礙之一，發(fā)病率很高。全球約有30%的成年人有失眠癥狀[7，8]，其中許多人持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。因此，失眠癥會導致各種社會損失，例如，長期缺席和生產(chǎn)力下降。
憑借DAYVIGO和專注于食欲素生物學的研發(fā)努力，衛(wèi)材渴望改善睡眠障礙患者的生活。
*Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，并作為競爭性拮抗劑（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）。激活后，OX1R的作用是抑制REM睡眠，OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通過阻止OX1R和OX2R的激活，實現(xiàn)睡眠。
**DSM-5：精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊，第五版（美國精神病學協(xié)會）
