加州海沃德2018年7月18日電 /美通社/ -- Pact Pharma 日前已籌集了1.2億美元的風(fēng)險(xiǎn)融資，用于攻克迄今為止最為復(fù)雜的個(gè)性化診療形式之一的靶向新抗原T細(xì)胞。在谷歌旗下Google Venture的支持下，公司正在運(yùn)用信息化思維來(lái)打造這一超個(gè)性化診療方案。

這一方案的難點(diǎn)在于，如何將這一技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用至可比其他細(xì)胞診療方案治療更多患者的多元化診療產(chǎn)品當(dāng)中。

在以往，研發(fā)新抗原的公司們主要致力于利用腫瘤的特異性突變，來(lái)研發(fā)能引起免疫反應(yīng)的腫瘤疫苗。

而Pact的方法則更雄心勃勃。它使用新抗原作為“誘餌”，來(lái)從患者血液中篩選出較為少見(jiàn)的抗腫瘤T細(xì)胞，然后運(yùn)用這些細(xì)胞中的信息來(lái)打造自體T細(xì)胞診療方案。

今年5月，Pact完成了由Google Venture領(lǐng)投的9550萬(wàn)美元的B輪融資，Canaan Partners、AbbVie Ventures、Casdin Capital、DROIA、Foresite Capital、Invus、Pontifax、Taiho Ventures和雙湖資本也參與了本輪融資。Pact成立于2016年，并曾在16年末完成了由Google Venture領(lǐng)投的3000萬(wàn)美元的A輪融資。

信息驅(qū)動(dòng)型精準(zhǔn)醫(yī)療是Google Venture在投資中的一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域，目前GV已投資的企業(yè)包括以基因技術(shù)為基礎(chǔ)的公司Foundation Medicine Inc.、Grail Inc.、Freenome Inc.、LifeMine Therapeutics Inc.、23andme Inc.；醫(yī)療大數(shù)據(jù)公司Flatiron Health、DNAnexus Inc.、Owkin Inc.；以及基于新抗原的癌癥疫苗公司Gritstone Oncology Inc.。此外，GV還在基因編輯領(lǐng)域占有一席之地，它曾在2015年參與Editas Medicine的1.2億美元的B輪融資。

而B(niǎo)輪融資中的第二大投資者Canaan，則是被公司可為每一位患者量身定制治療方案的技術(shù)所吸引，Pact董事會(huì)成員同時(shí)也是Canaan的普通合伙人Nina Kjellson表示，這是對(duì)超個(gè)性化診療手段將會(huì)是未來(lái)癌癥治療的主流方式的認(rèn)可。

目前，大多數(shù)個(gè)性化醫(yī)療產(chǎn)品僅包含一到兩種針對(duì)特定患者本人的要素，比如靶向治療特定突變，或使用患者的自體細(xì)胞作為起始原料，但剩余產(chǎn)品部分均為無(wú)差異標(biāo)準(zhǔn)化的。而Pact的診療方案則是從始至終幾乎每一步驟都在進(jìn)行個(gè)性化定制。

Pact會(huì)為每一位患者分別進(jìn)行個(gè)性化測(cè)序、生物信息學(xué)分析、免疫測(cè)定、基因工程和細(xì)胞制造的工作，這確保了他們的個(gè)性化診療產(chǎn)品，會(huì)依據(jù)患者自身的腫瘤和免疫系統(tǒng)情況來(lái)進(jìn)行精確定制。

然而這也引發(fā)了一些疑問(wèn)，公司能否在這種多模型的生產(chǎn)流程中保持合理的營(yíng)業(yè)成本。

對(duì)此，Pact臨時(shí)總裁、Google Venture普通合伙人Blake Byers認(rèn)為，細(xì)胞療法生產(chǎn)技術(shù)的創(chuàng)新速度使其成為可能。他表示，在過(guò)去的五年間，這一領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)進(jìn)步已經(jīng)大大削減了生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞所需的成本和時(shí)間。

“我們和一系列擁有著閉環(huán)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)流程的勞動(dòng)力密集型新公司達(dá)成了合作，以便在制備過(guò)程中獲得額外的效率?！盉yers向BioCentury表示。已經(jīng)至少有6家公司正在研發(fā)全自動(dòng)或半自動(dòng)的細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)，以向藥品開(kāi)發(fā)商們銷(xiāo)售。

Byers相信，Pact制造針對(duì)腫瘤特異性突變的T細(xì)胞的能力，將會(huì)使得CAR-T細(xì)胞療法在血液癌中的成功應(yīng)用擴(kuò)展到實(shí)體瘤的治療當(dāng)中?！皩?duì)于實(shí)體瘤，我們必須要能更精準(zhǔn)地區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞，并且要準(zhǔn)確地描述出癌細(xì)胞的不同之處?！?/p>

Kjellson表示，公司在尋求可行的監(jiān)管路徑，以及定價(jià)模型、補(bǔ)償機(jī)制和制造方式時(shí)，就已經(jīng)開(kāi)始了第一階段的T細(xì)胞療法。她在私下里表示，“我們正在著手研究變革抗癌領(lǐng)域下一代細(xì)胞療法的標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

從治療的角度來(lái)看，這些標(biāo)準(zhǔn)包括選擇性殺死實(shí)體瘤的能力，使用通過(guò)免疫測(cè)定驗(yàn)證的靶標(biāo)，以及使用擴(kuò)增程度最小且易于移植的T細(xì)胞。此外，她還表示，Canaan還在尋找能以更短時(shí)間、更低成本生產(chǎn)細(xì)胞治療產(chǎn)品的方法。

“我們成功的關(guān)鍵因素之一，就是把信息化作為了關(guān)鍵的啟動(dòng)工具，而非在事后才想到這一手段，” Kjellson說(shuō)道，“研究過(guò)程中的每一部分，都會(huì)涉及大量的數(shù)據(jù)整合和適當(dāng)?shù)臋C(jī)器學(xué)習(xí)，以便從每一次實(shí)驗(yàn)中都能獲得較大收獲?！?/p>

Pact計(jì)劃在明年開(kāi)始第一次新藥臨床試驗(yàn)的申報(bào)。

Byers表示，Pact診療方案的目標(biāo)是運(yùn)用產(chǎn)品來(lái)增強(qiáng)患者自身的免疫系統(tǒng)，而非研發(fā)一個(gè)優(yōu)于患者自體免疫系統(tǒng)的產(chǎn)品來(lái)代替它。他指出，包含6月份在Nature Medicine上發(fā)表的關(guān)于有耐藥性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究在內(nèi)的，有關(guān)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）的文獻(xiàn)研究表明，靶向新抗原內(nèi)源性T細(xì)胞可以有效地對(duì)抗腫瘤。

“TILs和檢測(cè)點(diǎn)抑制劑都表明，患者體內(nèi)本身就存在擁有顯著治療效果的T細(xì)胞，”Byers說(shuō)道，“我們正試圖充分利用免疫系統(tǒng)的這一特質(zhì)，從中提取出最優(yōu)的T細(xì)胞抗原受體（TCRs），然后嘗試制造出合成的TIL?！?/p>

療法的基礎(chǔ)是內(nèi)源性TILs療法，具體包含從切除的腫瘤組織中擴(kuò)增、篩選，以及過(guò)繼轉(zhuǎn)移其中的一組T細(xì)胞。

Pact通過(guò)將新抗原特異性TCR融入從患者血液中新提取出的淋巴細(xì)胞中，來(lái)制備出合成TILs。Byers表示，“我們的優(yōu)勢(shì)在于，可以制備出患者所需的具體的細(xì)胞類(lèi)型和細(xì)胞數(shù)量。”

不同于標(biāo)準(zhǔn)化的TIL療法，Pact的療法直接從血液，而非培養(yǎng)的腫瘤樣本中，來(lái)分離靶向新抗原T細(xì)胞，這意味著這一療法可以用于治療腫瘤中T細(xì)胞含量偏少的患者，以及那些難以獲取腫瘤樣本的患者。

Pact技術(shù)聯(lián)合創(chuàng)始人James Heath表示，公司的目的是為每一位患者“設(shè)計(jì)和提供”類(lèi)TIL免疫應(yīng)答。Heath現(xiàn)在是西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所的所長(zhǎng)和教授，他在加州理工學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)了基于納米粒子的免疫分析技術(shù)。

Pact的另外兩位技術(shù)聯(lián)合創(chuàng)始人分別為加州大學(xué)洛杉磯分校的醫(yī)學(xué)、外科、分子和藥理學(xué)教授Antoni Ribas，以及諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、曾任加州理工學(xué)院校長(zhǎng)的生物學(xué)教授David Baltimore。Ribas還是采用“合成致死”療法治療腫瘤的Tango Therapeutics Inc.的聯(lián)合創(chuàng)始人。Baltimore也曾幫助創(chuàng)立免疫治療公司 Immune Design Corp. 和 Calimmune Inc.。

Byers表示，Heath的被稱(chēng)作“imPACT”的磁性納米技術(shù)是整個(gè)公司設(shè)立的基石，因?yàn)檫@一技術(shù)使得Pact可以從血液中發(fā)現(xiàn)并捕獲新抗原特異性T細(xì)胞，通常這些細(xì)胞集中于腫瘤當(dāng)中，而在血液里較為少見(jiàn)?！八麄兯鉀Q的是，如何增加可捕獲T細(xì)胞的復(fù)合物的親和力，以便來(lái)捕獲這些非常罕見(jiàn)的T細(xì)胞。”

這些納米粒子的表層覆有蛋白質(zhì)復(fù)合物，而這些蛋白質(zhì)復(fù)合物里含有附著在HLA分子上的潛在的新抗原肽，同時(shí)這些納米粒子還被可識(shí)別這些肽的DNA條形編碼所標(biāo)記。

此外，至少有包含Neon Therapeutics Inc.在內(nèi)的其他公司，也在研發(fā)新抗原特異性T細(xì)胞療法。不同于Pact采用磁性技術(shù)來(lái)分離新抗原特異性T細(xì)胞，Neon的NEO-PTC-01技術(shù)主要包含了名為NEO-STIM的離體共培養(yǎng)過(guò)程，在這一過(guò)程中，患者體內(nèi)的新抗原特異性T細(xì)胞會(huì)被將變成新抗原的肽所刺激，從而進(jìn)行擴(kuò)增。2018年6月26日，Neon通過(guò)在納斯達(dá)克上市，籌集到了1億美元的資金。

Pact和Neon均拒絕就對(duì)方的技術(shù)發(fā)表評(píng)論。

為了進(jìn)行個(gè)性化細(xì)胞療法，Pact首先對(duì)患者的腫瘤組織樣本進(jìn)行DNA和RNA測(cè)序，然后運(yùn)用生物信息化手段來(lái)識(shí)別導(dǎo)致肽突變的腫瘤突變。公司的算法可以推斷哪些HLAΙ類(lèi)分子上的突變肽可能會(huì)被CD8+T細(xì)胞所識(shí)別。

Byers表示，盡管Pact的生物信息學(xué)手段看起來(lái)和以往在新抗原癌癥疫苗中普遍運(yùn)用的手段很相似，但其主要區(qū)別在于，Pact并沒(méi)有嚴(yán)格測(cè)算哪種新抗原將會(huì)最具免疫原性，而是廣撒網(wǎng)之后交由它的imPACT免疫分析技術(shù)來(lái)尋找。

“在我們的算法中，我們不需要那么精準(zhǔn)地去測(cè)算，”他說(shuō)，“只需要保證所有的新抗原都已經(jīng)被包含在內(nèi)。”

Pact為每一位患者合成其個(gè)體所需的新抗原，然后把它們裝載至重組后的HLAΙ類(lèi)分子上，并將肽-HLA復(fù)合物組合成四聚體。公司用約10萬(wàn)個(gè)負(fù)載新抗原的四聚體，覆著在被DNA條形編碼所標(biāo)記的磁性納米粒子上，并與從患者血液中提取的CD8+T細(xì)胞相混合，然后運(yùn)用磁性技術(shù)分離那些同納米粒子相結(jié)合的新抗原特異性T細(xì)胞。

之后，這些細(xì)胞將被置于微流控系統(tǒng)當(dāng)中，這一系統(tǒng)可以捕獲單獨(dú)的T細(xì)胞個(gè)體，并能通過(guò)讀取熒光DNA條形編碼來(lái)識(shí)別出每個(gè)人的新抗原。

接下來(lái)，這些細(xì)胞將會(huì)從微流控芯片中篩選出，并被測(cè)序其TCRalpha鏈和TCRbeta鏈，之后TCRalpha鏈和TCRbeta鏈將會(huì)被應(yīng)用至Pact的細(xì)胞療法當(dāng)中。

“只差一步，我們就可以證實(shí)新抗原的存在，并獲得與這一新抗原相對(duì)應(yīng)的TCR，”Byers表示。他還補(bǔ)充說(shuō)，因?yàn)檫@些TCRs已經(jīng)被胸腺的自身反應(yīng)性所過(guò)濾，所以它們不太可能會(huì)脫靶。

公司還表征了新抗原特異性T細(xì)胞的基因表達(dá)，以便來(lái)發(fā)現(xiàn)哪些更適用于細(xì)胞療法。

Byers表示，目前Pact運(yùn)用imPACT技術(shù)可篩選出約100種預(yù)設(shè)的新抗原，隨著公司對(duì)于有效新抗原的理解更加深刻，這一數(shù)字可能還會(huì)有所下降。

在從CD8+T細(xì)胞中識(shí)別出新抗原特異性TCR的序列后，Pact使用暫未公開(kāi)的技術(shù)，將這些序列應(yīng)用至從患者血液中提取的CD4+和CD8+T細(xì)胞中。

Byers表示，Pact“插入”新抗原特異性TCR序列，是一種消除T細(xì)胞內(nèi)源性TCR的方法，以便在生理水平上呈現(xiàn)新TCR。

“我們需要盡可能制備出同正常T細(xì)胞一樣的T細(xì)胞，TCR過(guò)表達(dá)可能并不是較有效的手段?！盉yers說(shuō)道。

制備的工程細(xì)胞通過(guò)培養(yǎng)而擴(kuò)增，然后被重新注入患者體內(nèi)。

根據(jù)Byers的說(shuō)法，Pact可能會(huì)將含有單一TCR的細(xì)胞診療產(chǎn)品應(yīng)用至臨床，但計(jì)劃會(huì)很快轉(zhuǎn)向含有三個(gè)TCR的產(chǎn)品

公司目前還暫未確定這一療法的指征。Byers表示，由于新抗原的存在與較大的腫瘤突變負(fù)擔(dān)相關(guān)，Pact的療法可能不會(huì)針對(duì)那些突變負(fù)擔(dān)較低的患者，同時(shí)他補(bǔ)充說(shuō)，療法也將不會(huì)針對(duì)那些能被現(xiàn)有免疫療法很好治療的指征。

Byers表示，Pact希望通過(guò)調(diào)整其篩查系統(tǒng)，來(lái)使它能夠用于篩查任何人類(lèi)HLAΙ類(lèi)等位基因，以便使這一治療方法能被更多患者所使用。目前篩查系統(tǒng)只能用于HLA-A02等位基因，這一等位基因在歐洲人群中普遍存在，且是攻克TCR療法的主要目標(biāo)。

公司現(xiàn)在有能力針對(duì)每一種類(lèi)型的HLA分子制作納米粒子，盡管“為了使這一療法能更好地應(yīng)用于臨床，我們還有許多工作要做?！盉yers說(shuō)道。

Kjellson表示，一個(gè)主要的風(fēng)險(xiǎn)是，Pact能否在申報(bào)第一次新藥臨床試驗(yàn)的計(jì)劃時(shí)間內(nèi)，將其生產(chǎn)流程“鎖定”入美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）所允許的范圍內(nèi)，這意味著公司需要引進(jìn)合適的人才。

Byers表示，另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是，雖然已有大量文獻(xiàn)證明了新抗原特異性T細(xì)胞在免疫治療中的作用，但是Pact能否可靠地找出具有強(qiáng)效抗腫瘤免疫力的T細(xì)胞這一點(diǎn)，仍然暫未得到證實(shí)。

“如果我們不能識(shí)別出最具治療相關(guān)性的T細(xì)胞，那就可能會(huì)失敗。因?yàn)橐坏┪覀冞x擇了錯(cuò)誤的TCRs，那么即使其他的步驟都是正確的，也會(huì)無(wú)濟(jì)于事?！盉yers說(shuō)道。

他認(rèn)為，由于Pact的技術(shù)要求它為每一位患者做出一系列的實(shí)時(shí)決策，公司已經(jīng)做好隨時(shí)更新其選擇新抗原和TCR的算法的準(zhǔn)備。

“這使得我們有機(jī)會(huì)從每一位患者身上進(jìn)行研究與學(xué)習(xí)，而這是以往的藥物研發(fā)從未真正做到過(guò)的，”Byers表示，“如果我們可以將這些信息系統(tǒng)體系化，那我們的技術(shù)就能在每一次治療當(dāng)中得以完善。”

他承認(rèn)公司需要和FDA合作，來(lái)明確哪些內(nèi)容需要修正以及如何修正。“最壞的情況就是會(huì)進(jìn)行別的審批流程，但我們?nèi)詴?huì)欣然接受，因?yàn)槲覀冎肋@將改進(jìn)現(xiàn)有的治療手段。”

Byers認(rèn)為，就像在軟件行業(yè)一樣，產(chǎn)品概念在藥物研發(fā)領(lǐng)域中，也會(huì)隨著時(shí)間的推移而發(fā)展的更加完善?！拔覀冞€處于早期階段，但隨著軟件較佳實(shí)踐與科學(xué)較佳實(shí)踐的結(jié)合，這會(huì)是一個(gè)非常有意義的時(shí)期。”

他表示，如果想要進(jìn)入更大的市場(chǎng)，則需要有創(chuàng)新的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)的支持。Pact需要開(kāi)始考慮“與臨床護(hù)理中心合作，找出顯著的成本改善方式，以便提升患者的體驗(yàn)，并改變臨床護(hù)理流程，使患者在社區(qū)就可以接受治療?！?/p>

“如果我們想要實(shí)現(xiàn)我們渴望達(dá)成的影響，并在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持公司的獨(dú)立，那我們就需要開(kāi)始思考未來(lái)了。”他說(shuō)道。